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阿尔茨海默病是传染病?Nature文章发现其可像朊病毒一样人际传播

作者:生物世界

朊病毒与阿尔茨海默病

1957年,美国科学家丹尼尔·盖杜谢克(Daniel Gajdusek)发现在巴布新几内亚发现一个土著部落Fore族有很多人得了一种被称为库鲁病的怪病,这种怪病潜伏期较长,但在发病后几个月内就会死亡。他经过研究发现,这种怪病是因为Fore族的一种特殊的习俗——在葬礼上食用死者的组织以示哀悼,这导致了一种未知致病因子的疾病传播。在盖杜谢克的劝说下,Fore族废除了这一习俗,库鲁病从此绝迹。


后来我们知道,库鲁病的致病源正是大名鼎鼎的朊病毒,实际上,绝大多数人类朊病毒病其实是一种晚发性散发性疾病——散发性克雅氏病,还有少数是遗传性朊病毒病,例如致死性家族性失眠。

什么是朊病毒?

朊病毒,英文是 Prion,又称朊粒、蛋白质侵染因子、毒朊或感染性蛋白质,是一类能侵染动物并在宿主细胞内无免疫性疏水蛋白质。

朊是蛋白质的旧称,朊病毒意思就是蛋白质病毒,朊病毒严格来说不是病毒,是一类不含核酸而仅由蛋白质构成的具感染性的因子。

朊病毒是动物和人类传染性海绵状脑病的病原。“疯牛病”,其病原也是朊病毒。


像库鲁病这样获得性朊病毒病非常罕见,20世纪90年代出现了一种新型获得性朊病毒病——变异型克雅氏病,这是因为通过饮食接触了患有疯牛病(一种牛的朊病毒病)的牛肉。还有极少数案例,因为医疗原因(例如尸体来源的人类脑垂体生长激素治疗、脑硬膜移植等)而感染了朊病毒病。此外,还曾发生过科研人员在进行朊病毒实验时刺伤手指导致朊病毒感染并因此死亡。


美国学者布鲁辛纳(S.B. Prusiner)获得了1997年的诺贝尔生理和医学奖,就是为了表彰其在研究朊病毒的性质及其致病机理方面所取得的突破性进展。


近年来的研究表明,常见的人类神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病和帕金森病),也涉及错误折叠蛋白的积累和扩散,这与朊病毒类似。而通过医源性途径传播β-淀粉样蛋白(Aβ)导致医源性脑淀粉样血管病(CAA)的发现,提示了医源性阿尔茨海默病的可能性。

阿尔茨海默病会传染吗?

2024年1月29日,伦敦大学学院朊病毒病研究所 John Collinge 团队在 Nature Medicine 期刊发表了题为:Iatrogenic Alzheimer’s disease in recipients of cadaveric pituitary-derived growth hormone 的研究论文。

中文的标题是:接受尸体垂体源性生长激素治疗感染的医源性阿尔茨海默病


该研究提供了**个证据,在人类中发现了因为医学治疗而感染的阿尔茨海默病,并且是由β-淀粉样蛋白(Aβ)传播引起。研究团队发现,五名患者在儿童时期曾经接受尸体来源的人类脑垂体生长激素c-hGH的治疗,出现了早发的进行性认知障碍,符合阿尔茨海默病的诊断标准。这些发表表明了阿尔茨海默病有潜在传播性,阿尔茨海默症可能由医源性的形式产生。


朊病毒并不是一种病毒,它不含有任何DNA或RNA,而是完全由蛋白质组成。各种类型的人类朊病毒病,都是有同一种分子机制导致,编码朊病毒蛋白(PrP)的PRNP基因突变,导致朊病毒蛋白的构象从其固有折叠形式(PrPC)变为错误折叠形式(PrPSc)。而PrPSc能够让其接触的正常的PrPC蛋白转变为致病的PrPSc形式,最终导致发病和死亡。


在1959-1985年间,英国至少有1848名病患接受了从尸体的脑垂体腺中提取的人类生长激素(c-hGH)治疗。在一些人得到了受朊病毒污染的c-hGH并在之后死于克雅氏病(CJD)以后,这一产品在全球召回并停止使用,之后被合成生长激素所取代。

在其中一些人的大脑中,尸检发现了β-淀粉样蛋白(Aβ)病理异常,这是阿尔茨海默症的标志之一。但还不清楚这些人是否在死前出现了阿尔茨海默症的症状,因为有可能被他们的克雅氏病(CJD)症状所掩盖。

2018年12月,John Collinge 团队在 Nature 期刊发表论文,表明了一些存档批次的c-hGH中含有可检测量的β-淀粉样蛋白(Aβ),并且能够会将病状传递给小鼠。


在这项研究中,研究团队描述了8名曾经在儿童时期接受c-hGH治疗但没有出现克雅氏病(CJD)的人。其中5人出现了与早发性痴呆(症状出现于38-55岁)一致的症状,符合阿尔茨海默病的诊断标准,即在两个或以上认知领域出现进展性障碍,严重程度足以影响日常活动。其余三人中,一人从42岁开始出现了符合中度认知障碍的诊断标准的症状,另一人仅有主观认知症状,第三人无症状。

受c-hGH治疗感染案例

图1. 受c-hGH治疗感染案例


在无症状时生物标志物分析方法不能用于诊断这种疾病,但支持了两名确诊患者的阿尔茨海默病诊断,并指明另一人有阿尔茨海默病的迹象。研究团队还对两名研究期间去世的人做了尸检,包括大量脑组织取样,其中一名患者也显示出阿尔茨海默病的病理。此外,在五名有样本的患者中,对导致早发性阿尔茨海默病的基因进行遗传检测,结果显示阴性。


总而言之,该研究描述的所有患者的**共同因素就是都使用了从尸体的脑垂体腺中提取的人类生长激素(c-hGH)治疗,鉴于相关存档c-hGH批次中β-淀粉样蛋白(Aβ)传播的有力实验证据,可以得出最合理的解释就是,这些患者出现的临床综合征可以被称为医源性阿尔茨海默病。

因此,类似于克雅氏病(CJD),阿尔茨海默病或许也有散发、遗传和后天获得的不同形式,阿尔茨海默病现在应该被认为是一种潜在的传染性疾病。

考虑到阿尔茨海默病的发病率远高于克雅氏病,因此,从尸体的脑垂体腺中提取的人类生长激素(c-hGH)受到β-淀粉样蛋白(Aβ)污染的可能性比受到朊病毒污染的可能性要高得多。认识到Aβ的传播可能导致医源性阿尔茨海默病,这凸显了审核措施的必要性,以预防通过医疗或手术导致的阿尔茨海默病的传播。这些发现可能对驱动其他类型阿尔茨海默病的过程有所启示,也可能为治疗策略带来新见解。

论文链接:
https://www.nature.com/articles/s41591-023-02729-2

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0790-y


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