通过百岁老人的外显子分析寻找长寿的秘密

作者：Magigen

一个由美国、意大利、德国和以色列的科学家组成的团队研究发现，非人类模式生物长寿过程中罕见的蛋白质编码变体似乎可以预防人类长寿过程中常见的与年龄相关的疾病。

Albert Einstein医学院遗传学研究员、通讯作者Zhengdong Zhang解释说：“衰老过程中的罕见变异会影响人类寿命，并构成人类长寿基因结构的一部分。”

“致病性罕见变异对人类寿命的影响取决于年龄相关疾病常见多基因风险的背景。”

这项关于罕见变异关联研究的论文本周一发表在《自然衰老》杂志上。Zhang和同事对515名德系犹太人百岁老人和496名70岁至95岁左右的非百岁老人的外显子组进行了测序，

发现了近130300个罕见的单核苷酸多态性、小的插入或缺失，可用于关联分析。他们指出，有许多案例，非百岁老人研究参与者与百岁老人来自同一家庭，但没有95岁以上亲属的家族史。

Zhang说：“识别百岁老人中富含的、可能与它们的极端寿命相关的、有较大效应量的罕见基因变异，可能是开发对抗与年龄相关的多发病率急需的药物靶点的关键。”

“这项研究是我们开发新疗法，以延长人类健康的**步。”

百岁老人和非百岁老人中罕见致病性变体的比例具有可比性。但研究小组注意到，过去对小鼠、果蝇或线虫等模式生物的研究，在与长寿相关的特定途径中，在那些至少活100年的人身上发现的罕见变异比例过高，这表明这些变异可能影响延长物种的寿命。

百岁老人有许多与对照个体相似的致病性罕见编码变异，这表明在保守的长寿过程中检测到的罕见变异对年龄相关的病理具有保护作用。

研究人员发现百岁老人中以胰岛素和胰岛素类生长因子1信号传导为中心的罕见变异有所增加，例如，与AMP激活蛋白激酶酶活性相关的信号通路。

他们使用来自另外三个人群的数千名百岁老人和非百岁老人的数据对结果进行了验证。

为了进一步深入研究这些发现，研究人员考虑了罕见的变异与潜在致病变异的相互作用，或与几种常见年龄相关疾病（如2型糖尿病、冠心病和某些癌症类型）的多基因风险评分相关的常见变异的相互作用。

当他们在寻找可以预防常见的与年龄相关疾病的罕见变异时，他们发现百岁老人中罕见的Wnt信号通路变异似乎可以防止与阿尔茨海默病和其他疾病相关的APOE4基因等位基因的负面影响。

Zhang说：“我们在长期携带APOE4的个体中发现了Wnt信号通路中罕见的编码变体的促长寿作用，APOE4是一种众所周知的与阿尔茨海默病、高脂血症、动脉粥样硬化和预期寿命缩短相关的常见风险基因变体。”。

这些结果可能最终实现延长寿命和避免一些与年龄相关的疾病，但他们警告说，需要进行额外的研究，包括长读基因组测序分析，以在基因组的非编码部分寻找潜在的长寿因素。

“我们目前研究中使用的全外显子组测序的一个局限性是缺乏罕见的非编码变体，这些变体与模式生物的衰老有关，可能与人类寿命有关。”作者总结道。

例如，这些变异包括非编码RNA或其他与组织特异性相关的调控元件中的罕见变异，以及与大脑健康和各种神经系统疾病相关的长串联重复序列中的变异。