CGT细胞基因治疗技术大全(一)：CAR-T疗法和上市进展情况

作者：细胞基因疗法

目前，CGT即细胞基因治疗（Cell and Gene Therapy）在生物医药领域尤其是癌症及遗传病治疗领域**发展前景。

2021年2月，国家药监局《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》提出：免疫细胞治疗是利用患者自身或供者来源的免疫细胞，经过体外培养扩增、活化或基因修饰、基因编辑等操作，再回输到患者体内，激发或增强机体的免疫功能，从而达到控制疾病的治疗方法。据2020版《中国药典》记载：基因治疗制品通常由含有工程化基因构建体的载体或递送系统组成，其活性成分可为DNA、RNA、基因改造的病毒、细菌或细胞，通过将外源基因导入靶细胞或组织，替代、补偿、阻断、修正特定基因，以达到治疗疾病的目的。

CGT的出现给了人类弥补大自然编码生命体时产生随机错误的可能。随着细胞基因治疗技术创新迭代，从研发到商业化逐步发展，人类将掌握这一有力的治疗工具。按具体技术路线划分，细胞治疗主要包括干细胞疗法和细胞免疫疗法两大类，后者又可分为过继细胞疗法（ACT）、肿瘤疫苗等。ACT包括：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T）疗法、嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）疗法、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法等。基因治疗则可分为溶瘤病毒（OV）疗法和基因疗法两大类，后者又可按照递送载体分为病毒载体和非病毒载体递送系统。

本文挑选5种CGT技术介绍如下：

一、CAR-T疗法

T细胞免疫疗法仍然是癌症治疗领域的研发热点，主要采用嵌合抗原受体（CAR）和T细胞受体（TCR）工程的T细胞。CAR是一种模块化合成受体，由四个主要成分组成：细胞外靶标抗原结合结构域、铰链区、跨膜结构域和一个/多个细胞内信号结构域。工程合成受体CAR的功能是重定向淋巴细胞（最常见的是T细胞），以识别和消除表达特定目标抗原的细胞。CAR与细胞表面表达的靶抗原的结合独立于主要组织相容性复合体（MHC）受体，导致T细胞激活和抗肿瘤反应[1]。

目前全球已有7种CAR-T药物获批上市，近千项CAR-T药物临床（前）实验进行中。CAR-T细胞疗法在癌症治疗中具有革命性，可以产生显著有效和持久的临床反应[2]。但同时CAR-T细胞治疗也具有局限性：抗原逃逸，靶向肿瘤外效应，CAR-T细胞的运输和肿瘤的浸润，免疫抑制微环境，CAR-T细胞相关毒性等都会限制CAR-T疗法对肿瘤的治疗效果。CD19和BCMA是CAR-T细胞治疗中最常见的靶点，多个潜在靶点已被发现可用于CAR-T法治疗血液系统恶性肿瘤，如T和B细胞白血病/淋巴瘤、HL、AML和MM。CAR-T细胞已彻底改变血液瘤的治疗方法，然而障碍仍然存在。而在实体肿瘤中，让CAR-T细胞运输并浸润肿瘤更是一个重大挑战[3]。

全球（申请）上市CAR-T药物

表1. 全球（申请）上市CAR-T药物（来源：药渡网，统计截止至2023.2.16）

CAR-T治疗血液系统恶性肿瘤的潜在治疗靶点

图1. CAR-T治疗血液系统恶性肿瘤的潜在治疗靶点[3]

参考文献

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