首款CRISPR基因编辑疗法完成滚动上市申请

作者：落花

2022 年 9 月，FDA 同Vertex Pharmaceuticals和 CRISPR Therapeutics 提交其共同开发的 CRISPR 基因编辑疗法 exagamglogene autotemcel（exa-cel）的滚动生物制品许可申请（BLA）。

近日，双方宣布已完成 exa-cel 的滚动上市提报，FDA 将在2023年6月前作出决定。如果获得批准，exa-cel 将成为**个基于 CRISPR 基因编辑技术的上市疗法。

此疗法在欧盟与英国的监管申请已于 2022 年完成，欧洲药品管理局（EMA）与英国药品和医疗产品监管署（MHRA）已在今年1月开始进行审评。

Exa-cel 由 Vertex 和 CRISPR 公司共同开发。其工作方式包括收集患者自身的干细胞，然后使用 CRISPR-Cas9 技术针对基因缺陷进行编辑，最终将细胞注入患者体内以治疗疾病。

该疗法仅需一次输注，即可有效治疗镰状细胞贫血病（SCD）和输血依赖性 β-地中海贫血（TDT）两种疾病。

2022 年 8 月，美国 FDA 就已经批准了其竞争对手蓝鸟的基因疗法 Zynteglo 上市，用于治疗需要定期输血的成人和儿童β-地中海贫血患者。

Vertex 和 CRISPR 去年在欧洲血液学协会大会上报告了两项正在进行的 I/II/III 期试验中的 75 名患者的最新数据。Exa-cel 治疗后，44 名重度 β 地中海贫血患者中有 42 名无需输血（平均随访 12.3 个月）。它还预防了所有 31 名 SCD 患者的血管阻塞性危机（平均随访 9.6 个月）。

在使用基因编辑疗法治疗前的 2 年里，这些 SCD 患者平均每年经历约 4 次危机。

治疗还将胎儿血红蛋白的平均比例提高到 40%，并将平均血红蛋白水平提高到 11g/dL 以上。

这些效果可与蓝鸟慢病毒基因疗法 lovo-cel 产生的效果相媲美，lovo-cel 将抗镰状血红蛋白变异基因体外添加到患者 HSPCs 中。

但其日前表示，向 FDA 提交生物制品许可申请的计划较原定时间推迟了几周。

作为基于 CRISPR 的基因编辑疗法，安全性问题是监管机构最为关心。

此前，在 75 例接受治疗的患者中，2 例出现严重不良事件（SAEs），包括血小板减少症和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症；另一个潜在的风险来自编辑的引导 RNA 可能会引导 Cas 核酸酶切割类似的非靶向位点，从而导致脱靶编辑。

目前，Vertex 和 CRISPR 尚未对 exa-cel 的定价发表意见。蓝鸟的基因疗法 Zynteglo 定价为280万美元。

其它公司也在基于基因编辑技术治疗其它器官和细胞类型疾病，例如 Intellia 的 CRISPR-Cas9 候选产品 NTLA-2001 和 NTLA-2002 正在靶向肝细胞，分别用于治疗甲状腺素淀粉样变性和遗传性血管水肿；Vertex 和 CRISPR 也在共同开发杜氏肌营养不良症的肌肉靶向基因编辑疗法；此外，CRISPR 还与生物技术公司 Capsida Biotherapeutics 合作开发针对中枢神经系统的 CRISPR-Cas 药物。