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确定T细胞特异性:理解和治疗疾病

作者:W. Newell

适应性免疫反应和免疫发病机制是基于T细胞对特异性抗原的反应能力。因此,了解T细胞在健康和疾病中的识别模式,包括研究抗原识别通路的复杂性和遗传异质性,包括T细胞受体和抗原呈递机制。

从这个角度,我们概述了在临床范围内评估T-细胞识别技术的发展和使用,并讨论了T细胞识别途径在疾病治疗前、治疗中和治疗后的关键性知识。

在个体患者病况发展期间,评估T细胞介导免疫情况的能力能够识别病人的特异性生物标志物,预测疗效和反应。

针对临床治疗中的T细胞特异性的复杂分析采用有效的策略是非常可取的,可以补充目前监测治疗反应的方法。

利用T细胞,识别主要组织相容性复合体(MHC)分子(pMHC)中呈现的抗原或肽类,是通过T细胞受体(TCR)进行的。

pMHC–TCR复合物的相互作用,在大多数启动适应性免疫反应里,是关键一步(图1)。

主要依赖于TCR,细胞的基本理解、分子和生物物理T细胞的发育和功能的机制,已阐明了几十年,这主要是通过分析模型抗原的免疫反应,以及通过小鼠,使用TCR转基因系统(如2B4,5c.c7,OT-1和2C)。

尽管积累了知识,但对人类的抗原特异性T细胞反应的完整的理解仍然具有挑战性,因为在感染和疾病期间,许多因素影响 T细胞靶向抗原的范围和识别。

即使是研究得很好的免疫性疾病,准确识别抗原决定簇和相关抗原特异性T细胞仍然是一项正在努力的工作。

从这个角度来看,我们讨论的几种疾病的抗原特异性T细胞反应的研究进展,着重于当前评估T细胞特异性的方法,并强调每一组疾病的独特的挑战,特别是能直接识别相关的抗原特异性T细胞的使用方法。

自从利用流式细胞计第一次描述多聚体pMHC的复杂性和它们结合和识别抗原特异性T细胞的能力,利用各种疾病的设备,抗原特异性T细胞的研究已经取得很大进展。在这个角度来看,我们把重点放在 pMHC多聚复合物为基础的方法,这虽然不是理想的情况,

并不适合所有类型的人白细胞抗原(HLA,在人体编码MHC基因),可以被越来越广泛地用来做复用性分析,较少偏见和更精确的审视抗原特异性T细胞反应(如图2所示)。


癌症的T细胞特异性

蛋白质的过度表达或从头表达是癌症的一个标志,而这些抗原可能是T细胞识别的主要靶点。


传染性疾病的T细胞特异性

由病毒基因组编码的预定抗原谱系决定了病毒应答性T细胞的特异性,这种T细胞通常在感染后的可检测频率中存在。


自身免疫和过敏性反应的T细胞特异性

识别内源性蛋白质的自身免疫性T细胞是自然产生的,因为T细胞的发育过程会产生具有随机特异性的细胞。


Dendritic cells (DCs) process endogenous, tumour-derived or microorganism-derived antigens for presentation to cytotoxic T lymphocytes (CTLs) or CD4 T cells, which participate in autoimmunity, in anti-cancer immunity and in immune responses to infection. The antigens are presented in the context of MHC molecules to the TCR, MHC-I to CD8 CTLs and MHC-II to CD4 T cells. Figure adapted from ref. 152, Macmillan Publishers Ltd.

Schematic overview of three multiplex MHC multimer technologies, namely fluorescently labelled combinatorial encoded MHC multimers, heavy-metal-tagged combinatorial encoded MHC multimers, and DNA-barcode-labelled MHC multimers. All methods are devised to identify specific TCR specificities and to amplify positive signals. β2M, β2-microglobulin.


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https://www.nature.com/articles/s41551-017-0143-4/figures/


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