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从RNA衰变率,看老年痴呆症的调控

作者:Rached Alkallas, Lisa Fish, Hani Goodarzi & Hamed

mRNA的丰度主要取决于RNA转录和衰变的速率。在这里,通过mRNA代谢动力学模型获得测序数据。

mRNA衰减率是决定稳态mRNA丰度的关键因素。测量mRNA的衰减率通常涉及转录阻断后mRNA丰度的时间序列检查,或使用高通量脉冲追踪方法监测被标记的mRNA的丰度。这些方法大多适用于细胞培养的分析,但是,不能用于测量组织样品中的mRNA衰减率。

原则上,应该通过将转录速率从稳态mRNA丰度分离来测量mRNA的衰变率。根据以往的建议,在RNA测序数据中的外显子读数对应的稳态mRNA的丰度,内含子读数丰度的变化可以用来估计转录率的变化。因此,RNA测序反映稳态mRNA水平和转录活性,提供了将mRNA的衰减率从RNA测序数据中分离出来的可能。

但是,这一措施是有很高偏差的,通常高估慢转录mRNA的稳定性和低估了快速转录mRNA的稳定性。

我们提出了一种无偏估计NA差异率的方法,纠正这种偏差,并用它来研究一组人组织的转录后调节程序。

我们的研究结果表明,在所有测试的主要人体组织中,mRNA的稳定性起着不可或缺的作用,尤其是中枢神经系统中,许多通路受mRNA稳定水平的调控。

我们发现大脑mRNA稳定性图谱的很大一部分可以通过两个RNA结合蛋白家族(BFOX和ZFP36)和四个 miRNAs(miR-124,miR-29,miR=9,和miR-128)的功能解释。

我们提出了一个简单的监管模式, 由两个RNA结合蛋白和调整大脑微mRNA稳定性景观的四个微RNA构成,这表明RBFOX蛋白与老年痴呆症之间的一种新的联系。

我们表明,下调 RBFOX1导致为突触传递蛋白编码的mRNA不稳定,这可能导致老年痴呆症的突触功能的丧失。

RBFOX1下调更可能在老年和女性个体发生,与老年痴呆症跟年龄和性别有关一致。

老年痴呆症RBFOX稳定性程序约束条件调整


老年痴呆症RBFOX稳定性程序约束条件调整。




参考文献

Inference of RNA decay rate from transcriptional profiling highlights the regulatory programs of Alzheimer’s disease

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