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神经胶质对大脑植入电极的反应

能够刺激或记录神经组织电生理或神经化学活动的植入产品的使用正在迅速扩大。尽管在临床研究中成果显著,市场认可程度增加,但这些产品的疗效的作用机制,以及它们的副作用和失败的原因,仍然知之甚少。一个主要的假设是信号产生神经元是神经接口技术中唯一重要的目标细胞。

然而,最近的证据表明,这些胶质细胞重塑了神经元网络的结构和功能,也是刺激疗法的感受器。

Takashi D. Y. Kozai 和 Erin K. Purcell等科学家组成的团队2017年11月在《Nature》发表文章,介绍了他们在这一领域的最新研究成果。

Purcell团队重构了胶质是一个被动的障碍的传统观点,并探讨装置植入带来的积极因素,对电子医疗设备发展的影响。

人脑中至少有十几种特定的神经元亚型在大脑中被认为是独特的。人们越来越认识到,非神经元支持细胞比以前更为多样化和动态,不同种类和亚类的神经胶质细胞积极地塑造神经回路的结构和功能。

近年来,新可植入设备的设计和开发,从神经系统读取与写入电和化学信号, 创造了无法估量的机会,去理解正常的大脑功能,改善疾病或损伤所造成的功能障碍。

刚开始的时候,植入的电极是一个亚秒和毫米级别分辨率的精密学术研究工具,用来测量和调节神经电路,现在植入的电极阵列已越来越多地被应用于临床治疗,针对大范围的医疗状况。

上世纪80年代末和90年代初,作为治疗难治性帕金森病的开颅手术的安全替代方法,脑深部电刺激(DBS)的临床疗效令人信服的。尽管其益处的机制仍然是争论的焦点,但DBS已经被美国食品和药物管理局批准用于帕金森氏症、特发性震颤、强迫症、肌张力障碍和难治性癫痫。

目前在临床研究中正在进行的治疗指征正在迅速扩大,包括老年痴呆症、抑郁症、多发性抽动症、耳聋、失明以及促进严重脑卒中或耳鸣的可塑性的策略。作为瘫痪患者脑/机接口的一种技术,并作为生物标记物来指示闭环刺激装置的策略,电生理和神经化学记录这种诊断工具获得了动力。


星形胶质细胞是大脑中最丰富的细胞,因此得名于星状结构。它们负责调节神经血管的血流量、神经递质活性和细胞外环境的组成,并在生理和病理条件下提供代谢支持。他们作为传统的突触(“三突触”)第三成员参与通信,通过释放胶质递质(谷氨酸、三磷酸腺苷(ATP)、丝氨酸)响应数百的突触输入。

越来越多的文献表明,反应性胶质细胞通过影响单个细胞的兴奋性、它们之间信号的突触传递和网络中更广泛的群体活动,直接影响局部神经元的信号产生能力。

神经元信号是通过离子通道通过特殊的跨膜蛋白(离子通道)传导到细胞膜上的。

神经胶质细胞信号通路,在损伤后产生自分泌/旁分泌扩增细胞因子,有可能以多种方式影响这些过程,最终影响单个神经元的兴奋性。设备植入必然破坏周围网络的连通性,并通过多种机制重塑突触组织。


神经胶质对大脑植入电极的反应


a、插入创伤引起反应性胶质细胞增生,通过修改本地的神经化学物质的环境影响神经元的功能。刺破的细胞膜将ATP释放到局部细胞外间隙,

活化的小胶质细胞和星形胶质细胞被召集来释放谷氨酸、细胞因子和ATP。由此产生的信号通路,最终增强反应性胶质细胞增生,

影响局部神经元的健康和功能。虚线框部分表示突触沉默区域(看图b)。神经元的兴奋性毒性是另一个潜在的后果。

b、当损伤的细胞和反应性小胶质细胞释放出过量的ATP时,活化的星形胶质细胞通过两种突触机制来抑制神经元的活动。

(1)谷氨酸和ATP释放,产生一个正反馈回路;ATP迅速水解在突触腺苷,腺苷能作用于突触前的A1RS来抑制Ca2 +通道,防止囊泡释放

    (突触前沉默),并作用于突触后的A1RS来打开K+和Cl-通道,防止动作电位的产生(突触后沉默)。

(2)TSP的生成和释放,形成超微结构上正常、但功能上沉默的突触。这些突触终端缺乏AMPARs,这是用来减轻NMDARs上的Mg2+块,

     因此阻止来自突触前的有效的信号(突触后沉默)。

      A1R,adenosine A1 receptor,腺苷A1受体;

      P2R,purinergic P2 receptor,P2嘌呤受体;

      GluT,谷氨酸转运体。


用胶质细胞作为DBS治疗的细胞靶点已经成为治疗的候选方案。

越来越多的文献支持神经胶质细胞在电刺激过程中的重要作用。


今后的工作将需要研究电极特性对形成胶质增生的分子途径的影响:

(1)胶质细胞机械活化中,柔软性和应激反应程度,随着时间的推移对胶质增生的影响演变(如机械错配,微动,神经胶质重启和‘起爆’);

(2)损伤位置周围启动和引发的神经胶质增生的特征尺寸和结构关系,对设备的功能长期结果的评价(如过度兴奋,兴奋性毒性和变性);

(3)表面修饰对接口处(受体激活,而细胞因子/ 胶质递质释放)成型活性信号的影响(化学和外形) ,及其记录和刺激行为的相应后果;

(4)需要采取有针对性的方法来修改免疫反应,以实现无缝集成,这应以其对胶质细胞信号、反应性和设备性能的影响为指导。


越来越多的研究表明胶质细胞增生在愈合过程中改建和重塑神经回路的作用,但是很少有报道将胶质细胞的活性跟神经调制的治疗作用联系在一起,或探索胶质反应和记录质量的关系。填补这一空白是了解微电极阵列在研究和临床应用中的功能和失效的一个重要机会。


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参考文献

Glial responses to implanted electrodes in the brain

Joseph W. Salatino, Kip A. Ludwig, Takashi D. Y. Kozai & Erin K. Purcell


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