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T细胞如何发现肿瘤细胞

作者:Siranush Sarkizova & Nir Hacohen

免疫系统中的T细胞在识别和消除对身体造成威胁的细胞,如受感染的细胞和癌细胞方面起着关键作用。

人体内的大部分细胞在细胞表面产生肽片段,称为抗原,它们是由细胞内蛋白质产生的。

每一个肽都跟一个叫做MHC I类蛋白(HLAⅠ类)的特殊受体一起,结合在一个复合体中。

T细胞中被称为细胞毒素的T细胞搜查身体,以搜寻有特异性抗原的细胞,尤其是来自感染机体的抗原,或在癌症的情况下,突变导致的新抗原(图1)。

如果细胞毒素T细胞的T细胞受体(TCR)识别、并结合一个通常不存在的抗原,T细胞通常会释放一种攻击,杀死显示该抗原的细胞。

TCR是高度可变的,有差不多的抗原结合区,使免疫系统识别数百万抗原。抗原结合MHC蛋白和TCR识别抗原复合物是免疫应答的决定因素。

肿瘤细胞通过劫持这种自然机制,抑制免疫反应, 反击这种免疫系统监视,免疫反应通常是为了阻止对健康组织的自身免疫性攻击。

检查点阻断疗法可以阻止这些免疫抑制信号,例如那些由'检查点' PD-L1蛋白生成的信号。然而,这种治疗只对一小部分肿瘤有效。

因此,需要采取方法来鉴别最可能对免疫治疗产生反应的肿瘤。

目前预测检查点阻断疗法的效果依赖于测量PD-L1蛋白的肿瘤细胞表达水平,计算肿瘤内T细胞数量,并估计肿瘤中含有不同新抗原的数量。

Łuksza、Balachandran和他们同事开发了一个新的模型,预测肿瘤是否会被T细胞攻击,这个模型的特色是,他们称之为肿瘤健康状况,差的健康状况与抗肿瘤的强烈免疫反应有关。

该模型通过评估肿瘤中含有的新抗原的免疫原性来计算肿瘤健康状况。

为了估计每个新抗原的免疫原性,首先考虑每个病人的MHC蛋白结合到每一个给定的新抗原(与非突变抗原相比);

其次,他们为被TCR识别的、类似新抗原MHC的复合物打分。虽然MHC的形状可以根据MHC蛋白的版本而变化,但是计算算法可以准确地预测一个给定的抗原对在病人基因组中编码的任意MHC蛋白的紧密程度。

Balachandran及其同事证明,胰腺癌诊断后,这种建模方法可以区分长期和短期的幸存者。而其他的模型做不到。

此外,从对患者的血液样本进行分析,Balachandran等人发现,与短期幸存者相比,在基因MUC16中,长期的幸存者有更高频率从基因突变产生新的抗原,T细胞对MUC16突变有反应。

MUC16突变产生的新抗原,这是免疫系统的抗肿瘤靶点的关键。

什么是MHC?

MHC: major histocompatibility complex,中文名称是主要组织相容性复合体。

MHC 是一组编码动物主要组织相容性抗原的基因群的统称。人类的MHC被称为HLA(human leukocyte antigen,HLA), 即人白细胞抗原;小鼠MHC则被称为H-2。HLA位于人的6号染色体短臂上,H-2位于小鼠的17号染色体上。


T细胞发现肿瘤细胞的原理图


参考文献

How T cells spot tumour cells

Siranush Sarkizova & Nir Hacohen


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