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CAR-T细胞治疗儿童弥漫性中线胶质瘤

作者:Skyler P. Rietberg, Hannes Vogel, Michelle Monje

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抗GD2嵌合抗原受体(Car)修饰的T细胞可能是治疗儿童H3-K27突变型弥漫性中线胶质瘤的一种新的创新方法。

伴随突变组蛋白H3 K27 M(H3-K27 M)的扩散型内因性脑神经质瘤(DIPG)和其他弥漫性中线胶质瘤(DMGS)是侵略性的和普遍致命的儿童脑肿瘤。

DIPG是一种无法进行手术的小儿脑肿瘤,每年都会给许多学龄儿童造成痛苦。

CAR-T细胞在B细胞恶性肿瘤中具有令人印象深刻的临床活性,最近的研究结果表明其对中枢神经系统恶性肿瘤有益处。

我们研究发现,来自患者来的H3-K27 M突变的胶质瘤细胞培养,表现出均匀、双唾液酸神经节苷脂类糖GD2高表达。

含有4-1BBZ共刺激结构域的抗GD2 CAR-T细胞,在体外证明了强大的抗原依赖性细胞因子的生成和对DMG细胞的杀伤。

我们设计了一种攻击GD2的CAR-T细胞,CAR-T细胞能杀死携带H3-K27M突变的DIPG细胞。如果培养细胞通过遗传修饰停止表达GD2,那么CAR-T细胞就不再有效。不同分子靶点的其他CAR-T细胞也不杀死DIPG癌细胞。

在五个独立的患者来源的H3-K27 M+DMG原位异种移植模型中,全身给药GD2靶向的CAR-T细胞清除了移植的肿瘤,除了少量残留的GD2LO胶质瘤细胞。

迄今为止,GD2靶向的CAR-T细胞在临床试验中得到了很好的耐受性。尽管GD2靶向的CAR-T细胞给药在大多数接受原位异种移植物的小鼠中耐受,但在抗肿瘤活性的急性期的周神经炎症导致的脑积水在部分动物中是致命的。由于中线胶质瘤的神经解剖学位置不稳定,需要仔细监测和积极的神经重症监护管理。用谨慎的多学科临床方法, 用GD2靶向CAR-T细胞治疗像H3-K27 M+脑桥、丘脑和脊髓弥漫性胶质瘤这些致命的儿童癌症,是革命性的。

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CAR-T分泌BiTE,可避开抗原逃逸,且无明显毒性。   

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参考文献

Potent antitumor efficacy of anti-GD2 CAR T cells in H3-K27M+ diffuse midline gliomas

Christopher W. Mount, Robbie G. Majzner, Shree Sundaresh, Evan P. Arnold, Meena Kadapakkam, Samuel Haile, Louai Labanieh, Esther Hulleman, Pamelyn J. Woo, Skyler P. Rietberg, Hannes Vogel, Michelle Monje & Crystal L. Mackall



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