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头发变灰与MITF、先天免疫之间的直接联系

作者:Melissa L. Harris , Temesgen D. Fufa, Joseph W. Pa

头发在一生中的色素沉着取决于位于毛囊中的黑素干细胞。当老毛发脱落,新毛发生长时,黑素细胞干细胞作为黑色素细胞的贮存器,产生色素,使头发具有可见的颜色。

这些干细胞的丧失导致无色素或灰色头发的生长。

在20世纪80年代,有研究报道称,无论是在妊娠中期、还是在围产期,暴露于小鼠白血病病毒(Mulv白血病病毒),都足以促使小鼠早发性头发变白。

早期感染MuLV并不会立即导致头发色素沉着,而是产生一个成人型,渐进性色素减退表型,暗示了黑素细胞谱系再生的失败。

这些观察提示先天性免疫激活在成人色素减退障碍中的作用,但仍未解决这种现象是如何在出生后的黑素细胞谱系中介导的。

为了揭示干细胞自我更新和再生组织维持的机制,黑色素细胞干细胞(McSCs)和灰白毛发的小鼠模型是有用的系统。

之前,我们发现,黑素生成相关转录因子Mitf的杂合性,在倾向于这种表型的小鼠中,加剧了McSC分化和头发灰化。

基于Mitfmi-vga9/+小鼠的转录组和分子分析,我们发现MITF在系统先天免疫基因表达调控中的新作用。

我们还证实,病毒模拟的聚肌胞苷酸poly(I:C)足以暴露毛发变灰的遗传易感性。

这些观察指出,先天性免疫的关键抑制因子,色素沉着中先天免疫失调的后果,这两种情况对自身免疫、脱色疾病、白癜风都可能有影响。

利用寻找小鼠头发变白的遗传修饰物和黑素细胞干细胞(McSCs)的转录分析,

我们发现了黑素生成相关转录因子MITF和I型干扰素(IFN)基因标记抑制之间的一种令人兴奋和意外的联系。

这一发现创造了一个独特的机会来探讨先天免疫基因表达如何调节在出生后的黑素细胞,以及它的失调如何影响McSCs以及出生后毛发着色的循环再生。

在毛发生长过程中,McSCs产生黑色素细胞子代,分化并将黑色素沉积到毛发轴中。小鼠模型显示,头发灰化,包括急性和年龄相关的,往往首先是McSC维护失败或黑素细胞后代的生产失调。

我们先前观察到的,MITF与SOX10转基因,TG(DCT-SOX10)之间存在遗传相互作用。

TG(DCTSOX10)小鼠在黑素细胞系中有条件地过度表达SOX10,这导致McSCs的过早分化,最终McSCs耗竭和进行性毛发灰化。

由于SOX10转录激活MITF基因和MITF蛋白促进黑素细胞分化,我们预期减少MITF表达可能减轻Tg(DCTSOX10)介导的头发变灰。

我们使用没有MITF的等位基因MITFMI- VGA9进行了测试,在杂合状态下,MITFMI- VGA9不会导致明显的MCSC功能障碍或头发变灰。

然而,与我们的预期相反,TG(DCT-SOX10)/ 0;MITFmi- VGA9/+小鼠早于其TG(DCT-SOX10)/ 0同窝小鼠长出稀疏但仍然可见的无色素或“灰色”毛发。

TG(DCT-SOX10)/ 0;MITFmi- VGA9/+小鼠也显示MSCs的分化增加,如在毛囊干细胞龛(毛发隆起)内过度异位色素沉着所示。

我们将此结果解释为:与MITF的典型作用相反,MITF活性高,而不是低,与细胞周期停滞和黑素细胞分化有关。

在Mitfvit /VIT小鼠中,MCTSCs携带MITF的亚型突变,即使在没有TG(DCT-SOX10)的情况下也表现出过早的MSCC分化和毛发变灰,这一事实也支持这种解释。

这表明MITF对McSCs维持和黑素细胞系再生的调控具有新的作用。

评估灰发小鼠模型可以揭示黑素干细胞生物学的关键因素。

使用这种方法,我们发现了黑素生成相关转录因子MITF在抑制黑素细胞谱系细胞内固有免疫基因表达方面的新作用。这种抑制作用的重要性在有毛发变白倾向的动物中被揭示出来。

在这些动物中,通过遗传机制或通过暴露于病毒模拟物,人工提升先天性免疫应答,导致显著的黑素细胞和黑素细胞干细胞的丢失,并导致产生大量的白发。

这些观察突出了先天免疫激活对黑素细胞和黑素细胞干细胞生理学的负面影响,并提示病毒感染与头发变灰之间的联系。

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参考文献

A direct link between MITF, innate immunity, and hair graying

Melissa L. Harris , Temesgen D. Fufa, Joseph W. Palmer, Sandeep S. Joshi, Denise M. Larson, Arturo Incao, Derek E. Gildea, Niraj S. Trivedi, Autumne N. Lee, Chi-Ping Day, Helen T. Michael, Thomas J. Hornyak, Glenn Merlino, NISC Comparative Sequencing Program , William J. Pavan


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