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用IL-1和IL-6应对CAR-T释放综合征

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白血病对嵌合抗原受体修饰的T细胞反应总是伴随着严重的释放综合征和毒性。最近两组科学家开发的动物模型为解决这些问题找到了新的方法。

由Alessandra Piersigilli 和 Michel Sadelain等人组成的团队发现,CAR T细胞诱导的细胞因子释放综合征是巨噬细胞介导的,可以用IL-1阻断剂减弱。

用CAR T疗法靶向CD19是治疗难治性B细胞恶性肿瘤的有效方法,尤其是急性淋巴细胞白血病ALL。

尽管大多数患者在单次输注CD19靶向的嵌合抗原受体改良T细胞(CD19 CAR T细胞)后会获得完全应答,但这种治疗的广泛适用性受到严重的细胞因子释放综合征(CRS)的阻碍,

其特征是发烧、低血压和呼吸功能不全,并伴随血清细胞因子升高,包括白细胞介素-6(IL-6)。

CRS通常发生在T细胞输注的几天内,在CAR T细胞扩增高峰期。

在急性淋巴细胞白血病ALL中,对于肿瘤负荷的患者,这是最常见和更严重的。

CRS可响应IL-6受体阻断剂,但可能需要进一步治疗与大剂量皮质类固醇,以抑制潜在可致命的严重情况。

改进的治疗和预防治疗需要更好地了解CRS病理生理学,但到目前为止这仍然难以捉摸。

现在, Michel Sadelain等人研究了一个CAR T细胞注射2-3天内的CRS小鼠模型,对IL-6受体阻滞剂响应。

他们发现,它的严重程度不是由T细胞衍生的细胞因子介导的,而是由受体巨噬细胞产生的IL-6、IL-1和一氧化氮(NO)介导的,这使得新的治疗干预成为可能。

Monica Casucci 和 Attilio Bondanza等人的研究小组在这方面也进行了研究。

他们建立了一个概括CRS和神经毒性关键特征的小鼠模型。

他们的研究显示,在具有高白血病负荷的人源化小鼠中,CAR T细胞介导的肿瘤清除导致高热和IL-6水平升高,这是CRS的标志。

人单核细胞是CRS过程中IL-1和IL-6的主要来源。

因此,可以通过单核细胞耗竭或用托珠单抗tocilizumab阻断IL-6受体来预防综合征。

然而,托珠单抗tocilizumab未能保护小鼠免受迟发性致死性神经毒性影响,其特征是脑膜炎症。

相反,IL-1受体拮抗剂ANAKYRA可以清除CRS和神经毒性,实质上延长了无白血病生存期。

这些发现提供了一种新的治疗神经毒性的治疗策略,并为安全的CAR T细胞疗法开辟了新的途径。

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参考文献

CAR T cell–induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade

Theodoros Giavridis, Sjoukje J. C. van der Stegen, Justin Eyquem, Mohamad Hamieh, Alessandra Piersigilli & Michel Sadelain



Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells

Margherita Norelli, Barbara Camisa, Giulia Barbiera, Laura Falcone, Ayurzana Purevdorj, Marco Genua, Francesca Sanvito, Maurilio Ponzoni, Claudio Doglioni, Patrizia Cristofori, Catia Traversari, Claudio Bordignon, Fabio Ciceri, Renato Ostuni, Chiara Bonini, Monica Casucci & Attilio Bondanza




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