无创验血检查预测胎龄和早产

NGO等科学家开发了两种无创的血液检查方法，通过测量母体血液中某些胎盘RNA转录物的水平，为个体妊娠的进展提供了一个观察窗口。

在一个小规模的概念证明研究中，**次血液测试预测胎儿的年龄和分娩日期的准确性可以与超声相媲美。

第二次血液测试，也在一项小规模的试验研究中进行，从足月分娩的孕妇中识别出那些有早产风险的妇女。

下一步将是在大规模的临床盲试中评估试验的可靠性。

在我们的初步研究中，我们招募了31名来自丹麦的孕妇，他们同意在怀孕期间每星期捐献一份血液样本，结果共有521份样本。

所有妇女分娩足月，分娩时胎龄超过37周，在怀孕期间她们的病历没有显示异常的健康变化。

每个样品通过高度重复的实时PCR分析，使用一组对胎盘、或免疫系统具有特异性表达的、或高度富集在胎肝中的基因。

我们观察到在怀孕过程中，根据不同的组织来源，cfRNA测量显示不同的时间进程。

正如预期的那样，对应于胎盘特异性基因和高度富集在胎肝中的基因的cfRNA平在整个妊娠过程中增加，除了与绒毛膜促性腺激素β亚基（CGB）相对应的cfRNA，其从头三个月的峰值下降。

胎盘cfRNA和几个胎肝cfRNA在分娩后的噪声基底上未检测到。

对应于免疫系统相关基因的cfRNA测量值在妊娠期增加，并且在分娩后恢复到可测量基线。

母亲的体重指数对cfRNA水平没有显著影响。

通过对所有基因和所有妊娠的血液中cfRNA浓度的估计，我们发现各组内的基因（即胎盘、免疫和胎儿）彼此高度相关[中位皮尔逊相关系数r＝0.79（胎盘），0.79（免疫），0.74（胎儿），P＜10^-14], 胎盘与胎儿cfRNA呈弱相关（r＝0.47，P＜10^-15）。这些结果表明，与胎盘基因相对应的cfRNA可能为整个妊娠期胎儿发育和妊娠年龄提供准确的估计。

然后，我们建立了一个随机森林模型，从样品收集，直到生产，来预测时间，使用cfRNA测量作为主要特征。

我们使用来自丹麦的对21名女性的数据（n＝306份血液样本）做为训练集，并用10名女性（n＝215份血液样本）的数据做为验证集。

在训练期间，我们采用**子集选择，用10倍交叉验证，重复10次，以识别九种对胎盘特异性的cfRNA (CGA, CAPN6, CGB, ALPP, CSHL1, PLAC4, PSG7, PAPPA, and LGALS14) 。

我们的模型的预测与训练的观察值一致（皮尔森相关r＝0.91，p＜10^-15）和验证集（r＝0.89，p＜10^-15）。我们还发现，模型的性能在怀孕过程中显著改善。

该模型的两个最重要的特征，CGA和CGB，编码绒毛膜促性腺激素α和HCG的β3亚基，作用于妊娠启动。模型中包含的其他基因，如PAPPA（妊娠相关血浆蛋白A），与早产等妊娠风险相关。

我们将我们的模型与其他用于预测孕龄的工具进行比较，我们的结果通常可以与超声测量相媲美，可以在整个妊娠期进行，并且不需要先验生理情况，如妇女的最后月经期。

**代随机森林模型预测时间直到分娩足月妊娠，我们也有兴趣测试其可否预测自发性早产（定义为自发分娩早于37周）。

为了探索这个问题，我们研究了两个单独的人群，一个由宾夕法尼亚大学（n＝15）和另一个阿拉巴马大学伯明翰分校（n＝23）提供。

这两个群体中的所有女性都已知早产风险较高，因为他们有早发宫缩（宾夕法尼亚）或有自发早产（亚拉巴马州）。

我们发现，尽管模型验证了在这些群体中足月妊娠的反应，但一般不能预测到早产提前的时间。这表明，模型的内容可能无法解释可能导致早产的各种异常生理事件。

为了识别能够区分足月分娩和自发性早产的孕妇的cfRNA转录本，我们对早产富集队列中足月分娩（n＝7）和早产（n＝8）的妇女采集的血浆衍生cfRNA进行了无盲RNA测序（RNA-Seq）。

RNA测序数据分析表明，38个基因可将足月与早产分开，差异有统计学意义（P＜0.001）。

然后，我们开发了一个分类器来识别处于早产风险的妇女，并发现使用来选自七个cfRNA（CLCN3, DAPP1, PPBP, MAP3K7CL, MOB1B, RAB27B和RGS18），[错误发现率（FDR）小于5%，Hedges’ g ≥ 0.8 ]，的三个cfRNA独特组合 能准确地区分8个早产样品中的6个（75%），来自宾夕法尼亚和丹麦群体的26个足月样品分类错误的有1个。

用于预测自发性早产的cfRNA在早产妇女中也独自升高（FDR小于5%，Hedges’ g 大于0.8），证明其效果的稳健性。

我们的试验研究表明，无创血液检查能够预测孕龄，并从相同的血液样本中确定早产风险的妇女。

这些基于cfRNA PCR的测试比其他方案具有两个优点：更广泛的适用性和更低的成本。

它们可以应用于全球，作为超声的补充或替代。可以设想，类似的方法在识别和监测胎儿先天缺陷方面是非常有用的。

尽管还需要更大规模的临床盲试，进行验证，这些测试对发达国家和发展中国家的产前护理都有广阔的前景。

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参考文献

noninvasive blood tests for fetal development predict gestational age and preterm delivery

Thuy T. M. Ngo, Mira N. Moufarrej1, Marie-Louise H. Rasmussen, Joan Camunas-Soler, Wenying Pan1, Jennifer

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