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肺癌免疫治疗的新方法作者：Lizza Hendriks，Benjamin Besse来源：Nature 化疗成为二十世纪肺癌的标准治疗方法。但这种方法有很大的副作用，在过去的15年里，科学家一直在寻找治疗这种致命疾病的新方法，比如通过靶向治疗携带癌症驱动突变基因编码的酶，或通过免疫疗法，激活机体的免疫系统来靶向肿瘤。 最近在新英格兰医学杂志上发表的文章中，两组研究人员提供证据，支持使用免疫疗法治疗在不同阶段的非小细胞肺癌（NSCLC）。 肿瘤细胞通过激活被称为免疫检查点的信号来逃避被破坏，这就激活了被称为T细胞的免疫细胞。两个免疫检查点分别是蛋白细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和程序性细胞凋亡因子1（PD-1），它们由T细胞自身表达。另一种程序化细胞死亡配体1（PD-L1）是由肿瘤细胞产生的（图1）。那些与这些蛋白质相互作用，以阻止它们的正常活动，从而唤醒免疫系统的抗体，现在被用于治疗转移的NSCLC——癌症扩散的阶段。 结合PD-1或PD-L1的抗体在有些化疗的患者中有时是成功的，但其癌症却仍在发展。
另外，当表达PD-L1的肿瘤细胞百分比高时，抗PD-1抗体彭布利单抗可作为转移性NSCLC的首选治疗，这些患者对免疫治疗的反应优于化疗。在最近的一篇论文中，Forde等人进行了一项初步研究，以探讨抗PD-1 ICT 尼沃单抗nivolumab是否可以用于手术前缩小肿瘤，这是大多数早期非小细胞肺癌的标准治疗方法。他们从计划手术日期前4周开始，针对21例患者，间隔2周，服用2个剂量的尼沃单抗。他们研究显示，所有患者的手术不需要延迟（例如，因为尼沃单抗不良事件的原因）。研究人员预计，四周的时间将不足已重新激活免疫系统来让肿瘤显著缩小。事实上，在手术前，只有两例患者的肿瘤显示出明显的收缩。然而，对手术切除的肿瘤的检查显示，45%的对ICT有主要反应，不到10%的肿瘤细胞存活。与化疗不同，ICT导致肿瘤中的炎症和瘢痕组织形成，因此有时会导致肿瘤生长。 然而，研究人员发现，即使是显示出这种增长的两个肿瘤，已经经过了强烈的病理反应。此外，尼沃单抗治疗的**持续时间仍有待确定，因为对ICT的延迟反应可能发生。值得注意的是，其中一名患者对尼伐单抗产生了严重的急性毒性。Forde和他的同事发现，每个肿瘤基因组中的突变数量与肿瘤是否对ICT有重大的病理反应有关。 另一项研究发现，肿瘤中的大量突变-肿瘤突变负荷（TMB）与合并ICT治疗的患者的预后改善相关。TMB可否用来预测哪些晚期NSCLC患者可以从免疫治疗中获益？Hellmann等人研究了这种可能性。Hellmann等人选择了未治疗的晚期NSCLC患者。他们将患者分为四个治疗组，即尼沃单抗，化疗加尼沃单抗，化疗，或尼沃单抗加抗CTLA4抗体伊匹木单抗ipilimumab。在最后两组中，他们分析显示，每兆DNA中至少10个突变的高TMB如何影响无进展生存期——在肿瘤再次生长或扩散之前的时间。Hellmann和他的同事发现，采用尼沃单抗加伊匹木单抗ipilimumab的高TMB患者的中位无进展生存期为7.2个月，而化疗为5.5个月。 一年后，接受联合免疫治疗的患者中42.6%的病情没有进一步发展，而接受了单独化疗的患者仅为13.2%。然而，低TMB的人没有受益于组合ICT。 使用TMB找到合适患者的可行性如何？在HELLMN登记的1739例患者中，只有1004可以评估TMB，主要是因为可用的组织数量或提取的DNA的质量是不够的。 高TMB患者的无进展生存分析仅涉及299人。TMB分析的其他缺点是成本、所需组织的数量和分析需要约两周。最后，在Hellmann和同事的研究中，一些具有高TMB的肿瘤也具有高水平的PD-L1表达。 在这些情况下，单剂免疫治疗是有效的，并且比联合治疗毒性小。应当注意的是，最近报道的两个III期临床试验发现，无论是什么PD-L1表达水平（也可能是无论什么TMB），化疗和ICT的组合都优于化疗。预计这些研究将建立一个新的护理标准。 ICT组合具备竞争优势。ICT也有不好的一面。 一项研究发现，接受ICT治疗的NSCLC患者中，有14%的人发展为超进展性疾病，肿瘤的生长率高于患者先前的治疗。过度进展与不良生存率有关。在HELLMN和同事的试验的最初几个月，化疗药物的无进展生存率高于联合ICT，这可能提示某些患者在ICT联合治疗中出现了过度进展情况。这种模式是否可能出现在早期NSCLC，如Forde等人所研究的，应该仔细监测。最后，ICT成本很高，每月联合治疗超过10000美元。我们需要监控这样的成本是否可持续。 ICT：免疫检查点靶向抗体immune-checkpoint-targeted antibodies 参考文献 New windows open for immunotherapy in lung cancer Lizza Hendriks，Benjamin Besse 相关阅读 |
