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肺癌免疫治疗的新方法

作者:Lizza Hendriks,Benjamin Besse来源:Nature

化疗成为二十世纪肺癌的标准治疗方法。但这种方法有很大的副作用,在过去的15年里,科学家一直在寻找治疗这种致命疾病的新方法,比如通过靶向治疗携带癌症驱动突变基因编码的酶,或通过免疫疗法,激活机体的免疫系统来靶向肿瘤。

最近在新英格兰医学杂志上发表的文章中,两组研究人员提供证据,支持使用免疫疗法治疗在不同阶段的非小细胞肺癌(NSCLC)。

肿瘤细胞通过激活被称为免疫检查点的信号来逃避被破坏,这就激活了被称为T细胞的免疫细胞。两个免疫检查点分别是蛋白细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性细胞凋亡因子1(PD-1),它们由T细胞自身表达。另一种程序化细胞死亡配体1(PD-L1)是由肿瘤细胞产生的(图1)。那些与这些蛋白质相互作用,以阻止它们的正常活动,从而唤醒免疫系统的抗体,现在被用于治疗转移的NSCLC——癌症扩散的阶段。

结合PD-1或PD-L1的抗体在有些化疗的患者中有时是成功的,但其癌症却仍在发展。

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另外,当表达PD-L1的肿瘤细胞百分比高时,抗PD-1抗体彭布利单抗可作为转移性NSCLC的首选治疗,这些患者对免疫治疗的反应优于化疗。在最近的一篇论文中,Forde等人进行了一项初步研究,以探讨抗PD-1 ICT 尼沃单抗nivolumab是否可以用于手术前缩小肿瘤,这是大多数早期非小细胞肺癌的标准治疗方法。他们从计划手术日期前4周开始,针对21例患者,间隔2周,服用2个剂量的尼沃单抗。他们研究显示,所有患者的手术不需要延迟(例如,因为尼沃单抗不良事件的原因)。研究人员预计,四周的时间将不足已重新激活免疫系统来让肿瘤显著缩小。事实上,在手术前,只有两例患者的肿瘤显示出明显的收缩。然而,对手术切除的肿瘤的检查显示,45%的对ICT有主要反应,不到10%的肿瘤细胞存活。与化疗不同,ICT导致肿瘤中的炎症和瘢痕组织形成,因此有时会导致肿瘤生长。

然而,研究人员发现,即使是显示出这种增长的两个肿瘤,已经经过了强烈的病理反应。此外,尼沃单抗治疗的最佳持续时间仍有待确定,因为对ICT的延迟反应可能发生。值得注意的是,其中一名患者对尼伐单抗产生了严重的急性毒性。Forde和他的同事发现,每个肿瘤基因组中的突变数量与肿瘤是否对ICT有重大的病理反应有关。

另一项研究发现,肿瘤中的大量突变-肿瘤突变负荷(TMB)与合并ICT治疗的患者的预后改善相关。TMB可否用来预测哪些晚期NSCLC患者可以从免疫治疗中获益?Hellmann等人研究了这种可能性。Hellmann等人选择了未治疗的晚期NSCLC患者。他们将患者分为四个治疗组,即尼沃单抗,化疗加尼沃单抗,化疗,或尼沃单抗加抗CTLA4抗体伊匹木单抗ipilimumab。在最后两组中,他们分析显示,每兆DNA中至少10个突变的高TMB如何影响无进展生存期——在肿瘤再次生长或扩散之前的时间。Hellmann和他的同事发现,采用尼沃单抗加伊匹木单抗ipilimumab的高TMB患者的中位无进展生存期为7.2个月,而化疗为5.5个月。

一年后,接受联合免疫治疗的患者中42.6%的病情没有进一步发展,而接受了单独化疗的患者仅为13.2%。然而,低TMB的人没有受益于组合ICT。

使用TMB找到合适患者的可行性如何?在HELLMN登记的1739例患者中,只有1004可以评估TMB,主要是因为可用的组织数量或提取的DNA的质量是不够的。

高TMB患者的无进展生存分析仅涉及299人。TMB分析的其他缺点是成本、所需组织的数量和分析需要约两周。最后,在Hellmann和同事的研究中,一些具有高TMB的肿瘤也具有高水平的PD-L1表达。

在这些情况下,单剂免疫治疗是有效的,并且比联合治疗毒性小。应当注意的是,最近报道的两个III期临床试验发现,无论是什么PD-L1表达水平(也可能是无论什么TMB),化疗和ICT的组合都优于化疗。预计这些研究将建立一个新的护理标准。

ICT组合具备竞争优势。ICT也有不好的一面。

一项研究发现,接受ICT治疗的NSCLC患者中,有14%的人发展为超进展性疾病,肿瘤的生长率高于患者先前的治疗。过度进展与不良生存率有关。在HELLMN和同事的试验的最初几个月,化疗药物的无进展生存率高于联合ICT,这可能提示某些患者在ICT联合治疗中出现了过度进展情况。这种模式是否可能出现在早期NSCLC,如Forde等人所研究的,应该仔细监测。最后,ICT成本很高,每月联合治疗超过10000美元。我们需要监控这样的成本是否可持续。


ICT:免疫检查点靶向抗体immune-checkpoint-targeted antibodies


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参考文献

New windows open for immunotherapy in lung cancer

Lizza Hendriks,Benjamin Besse

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