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全基因组外显子分析显示HSPA1L是自发性早产的危险遗传因素

作者:Louis J. Muglia来源:PLOGS

早产(PTB),定义为妊娠37周前的出生,是一个全球性的重大公共卫生问题。

早产是婴儿发育不健全和死亡的主要原因。遗传和环境因素在早产易感中起作用,尽管有许多研究,但早产的遗传基础仍不清楚。

我们的目标是从罕见的复发自发性早产(SPTB)的家庭中识别罕见的、可能是有害的核苷酸变异。

以前的全基因组关联研究(GWAS)的SPTB涉及共同的变异,但他们只解释了一小部分的遗传风险。罕见的变体在SPTB的作用基本上未被发掘。

全基因组外显子测序(WES)提供了一个综合的方法来识别罕见的变异与疾病的关联,包括几乎完全覆盖的蛋白质编码区的基因组。

以前的PTB或PPROM的测序研究只集中在一组候选基因区域上,错过了基因组的大部分编码区域。

与全基因组测序相比,WES更具成本效益,并且具有提供更容易解释结果的优点。

我们进行了WES研究,这是基于一个设想:家族复发受罕见变异的影响,对SPTB易感性有较大的个体作用。

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全基因组分析流程。


第一组有复发早产的家族史的母亲是北芬兰的起源。

我们对至少17个婴儿早产儿的DNA样本进行全基因组外显子测序。所有母亲都来自芬兰北部,来自七个多元家庭。

另外一组母亲(姐妹对,出生早产)是欧洲来源。

欧洲来源的复制样本包括:93个丹麦姐妹对(和两个3姐妹组),都有早产的历史。

我们对罕见的外显子变体(频率<1%)进行分析,以识别可能影响SPTB易感性的基因和途径。

我们识别了基因中罕见的、可能是破坏性的变异,这些基因在多个受影响个体中很常见。

在含有这些变异的基因十个芬兰母亲的亚组中,糖皮质激素受体信号通路是最显著的(P<1.7E-8),每一个都有2到4个SPTB。

这条路径在丹麦姐妹对中复制。在该途径中的基因,热休克蛋白家族A(HSP70)成员1(HSPA1L),包含两个可能的破坏错义等位基因,这些基因发现在四个不同的芬兰家庭。

在一个由普通欧洲血统母亲构成的大型早产儿全基因组关联研究(GWAS)中,其中一个变种(rs34620296),与对照组 (0.0025 vs. 0.0010, p = 0.002)相比,有更高的频率。

GWAS大数据进一步支持了HSPA1L变体在SPTB中的潜在参与。

姊妹对在样本复制中也分享罕见的、可能损害HSPA1L的变异体。

此外,通过硅片分析,预测由rs34620296产生另外的磷酸化位点,这种变体改变了蛋白质翻译后修饰的潜力,可能潜在影响伴侣活性或HSPA1L蛋白稳定性。

最后,体外功能实验显示HSPA1L活性与蜕膜化之间有一定的联系。

总之,HSPA1L中罕见的、可能是破坏性的变种在多个家族复发性SPTB中被观察到。



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参考文献

Whole exome sequencing reveals HSPA1L as a genetic risk factor for spontaneous preterm birth

Johanna M. Huusko , Minna K. Karjalainen, Britney E. Graham, Ge Zhang, Emily G. Farrow, Neil A. Miller, Bo Jacobsson, Haley R. Eidem, Jeffrey C. Murray, Bruce Bedell, Patrick Breheny, Noah W. Brown, Frans L. Bødker, Nadia K. Litterman, Pan-Pan Jiang, Laura Russell, David A. Hinds, Youna Hu, the 23andMe Research Team , Antonis Rokas, Kari Teramo, Kaare Christensen, Scott M. Williams, Mika Rämet, Stephen F. Kingsmore, Kelli K. Ryckman , Mikko Hallman , Louis J. Muglia  







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