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前列腺癌测序研究新发现

作者:Kellie A. Cotter &Mark A. Rubin来源:nature

癌症和肿瘤基因图谱(Cancer Genome Atlas,TCGA)计划和国际癌症基因组联盟(ICGC)已经进行了迄今为止最大规模的人类癌症DNA测序项目。

这两个项目都主要集中在测序基因的蛋白质编码区。数据显示,在癌细胞中,DNA非蛋白编码区的改变的频率以与蛋白编码区相似。

Takeda、Viswanathan、Quigley以及同事提供了一些关于前列腺癌中抗临床治疗的基因改变的信息。

前列腺癌的生长通常由通过雄激素受体(AR)作用的信号通路驱动,晚期前列腺癌的标准临床治疗是降低激活AR的雄激素水平。

虽然这限制了癌症的生长一段时间,但是肿瘤最终对这种疗法产生耐药性,并且以一种高度恶性的癌症形式出现,通常是致命的。

当治疗抵抗发生时,编码AR的基因的改变版本通常在肿瘤中被发现。

AR基因突变或增加编码AR的序列拷贝数的DNA扩增,可能使肿瘤细胞增强AR途径的信号传导,即使是在雄激素水平较低时。

对与前列腺癌相关的蛋白质编码测序变化的分析发现,AR以及其他已知的促癌基因发生了改变。

Takeda等人重新评估了先前从去势难治性前列腺癌的临床样本中得到的数据,并确定了导致AR上游区域异常扩增的重复DNA序列(图1)。

作者将这一区域描述为一种称为增强子的基因调节元件,这是一种有助于促进基因表达的序列。

当Takeda和同事使用基因组编辑技术,在体外来靶向和抑制人前列腺癌细胞中的这个区域时,细胞增殖和AR表达都降低。

研究人员还对体外培养的前列腺癌细胞进行了工程化改造,使其含有增强子的复制物,并发现这些细胞显示出AR表达增强,并降低了对用于治疗转移性、去势难治性前列腺的AR靶向药物enzalutamide的敏感性。

在前列腺癌中经常出现基因组增强子区域的复制


在前列腺癌中经常出现基因组增强子区域的复制。


Viswanathan等人对23例转移性、去势难治性前列腺癌患者的全基因组测序数据进行分析。

他们将这些测序数据与来自这些个体的非癌细胞的匹配数据进行比较。

这使得研究人员能够找到这种前列腺癌特征的改变。

Viswanathan及其同事发现,87%的样本中存在增强子扩增,有或没有扩增的AR拷贝。

Quigley及其同事对从先前研究中获得的101个转移性、去势难治性前列腺癌组织样本进行了全基因组测序。

发现的最频繁改变的基因组位点是AR增强子区,在81%的样本中扩增。

这种类型的扩增的高普遍性是显著的,因为迄今为止为其他癌症类型确定的增强子扩增通常以低得多的频率出现。

此外,在Viswanathan和Quigley提供的数据中,这种AR-增强子扩增的高普遍率相对比的是,在临床治疗开始之前获得的54个前列腺癌样本的全基因组序列中,只有1个序列发生了AR-增强子扩增。

然而,由于这些治疗前全基因组序列数量相对较少,因此尚待确定AR增强子区域的扩增是否通常在癌症变得对治疗具有耐药性时出现,或者在癌症停止治疗之前,这种改变是否已经存在于肿瘤细胞子集中。

当患者在第一次治疗失败后,癌症是否进展到接受第二类抗雄激素途径治疗(如恩扎鲁胺)的阶段,这与AR增强子扩增的存在或不存在之间有无任何相关性?对此Quigley等人没有报告。

Viswanathan等人提供了来自于三名在第二步采用抗雄激素enzalutamide治疗之前和之后的患者肿瘤样本测序数据,这些数据显示治疗后的样本具有AR扩增和AR增强子。

如果来自患者的附加数据表明AR增强子的扩增与治疗抗性的出现之间有联系,那么这种扩增可以做为疾病进展的生物标志物。

Viswanathan和他的同事们证明了这种变化可以通过分析进入了病人的血液中的肿瘤DNA来追踪。

这些研究表明,基因组分析可以从三个方面对癌症发展对治疗抵抗研究给与启示。

首先,对患者在治疗前和治疗期间获得的肿瘤样本研究可能是了解治疗阻力如何发展的最好方式。

第二,在治疗过程中分析一系列患者样本,如活检或从血液样本中分离的肿瘤DNA,可能有助于揭示在治疗期间是否出现关键的DNA改变,或在治疗之前是否已经存在于肿瘤细胞的亚群中。

第三,用于检测基因组变化的技术正在迅速改进,当前研究中使用的新测序方法可以检测更复杂的DNA改变。

科技的发展意味着我们向癌症治疗的精准医学时代又迈近了一步。


参考文献

Sequence of events in prostate cancer

Kellie A. Cotter &Mark A. Rubin


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