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工程化自然杀伤细胞NK可能是下一个伟大的癌症免疫疗法

作者:Mitch Leslie来源:science

近年来,被称为癌症战士的T细胞已经被证明了他们名副其实。

而这些战士很快就会有新的战友。

研究人员设计了含有相同类型的癌症归巢受体的新的免疫保护神,自然杀伤细胞NK和巨噬细胞,而且自然杀伤细胞已经首次出现在临床试验中。

CAR自然杀伤细胞CAR NK比CAR-T更安全,生产更快,更便宜,它们可以在T细胞无法处理的情况下工作。

虽然它们不太可能取代CAR T细胞,但是这些替代性的抗癌药物“可能是细胞疗法的补充,”休斯敦德克萨斯大学MD安德森癌症中心的血液学家和肿瘤学家Katy Rezvani说。

她正在领导美国首次CAR NK细胞试验,试验开始于2017年,并组织另一项将于今年开始的试验。

制造CAR T细胞包括去除患者自身的T细胞,并通过基因改变它们来攻击携带特异性免疫刺激分子或抗原的癌细胞。

这些细胞在临床试验中已经产生了令人印象深刻的结果。

但是一些已经接受化疗或放射治疗的患者可能没有足够的T细胞捐赠。

而这些强大的免疫战士可以触发潜在致命的被称为细胞因子的免疫系统分子反应。

CAR T细胞的最大缺点也许是它们对抗实体瘤的效果不好。

而NK细胞是一种诱人的替代物。

“自然杀伤细胞是我们对抗癌细胞的第一道防线,”Rezvani说。它们扫描身体中的其他细胞,并破坏任何被感染或异常的,包括肿瘤细胞。

二十多年来,研究人员一直试图控制不携带CAR的NK细胞的抗癌活性。但是通过加入CAR来升级NK似乎增强了他们的潜能。

例如,今年早些时候,加州大学圣地亚哥分校的干细胞生物学家Dan Kaufman和同事们报告说,在小鼠中,CAR NK细胞对卵巢肿瘤的作用与CAR T细胞相当,而且明显优于未改变的NK细胞。

小鼠试验还表明,CAR NK细胞可能不会引起CAR T细胞的一些副作用,如过度释放细胞因子和神经损伤。

CAR NK细胞也可能不太容易被一些肿瘤攻击。因为NK细胞依靠其他受体识别肿瘤细胞,而不仅仅是CAR,所以即使肿瘤改变其抗原,它们也可能能够检测肿瘤。

此外,Kaufman指出,给患者多剂量CAR NK细胞和敲除肿瘤是可行的,而CAR T细胞的成本将患者限制在使用单剂量。

2016年,中国首次对患有多种癌症的患者进行CAR NK细胞试验,其中一项的早期结果显示这些细胞是安全的。

Rezvani和他的同事们的初步试验是针对多种淋巴瘤和白血病的细胞。

今年在欧洲,一项测试脑癌成胶质细胞瘤患者的CAR NK细胞试验正在进行。

CAR NK细胞的未来是光明的,而这一切才刚刚开始。

一个优点是细胞的最佳来源。

来自患者以外的人的T细胞可触发一种潜在的致命免疫并发症。但是捐献者的NK细胞似乎并没有引起这种反应。

虽然从献血者的血液中筛选NK细胞是有可能的,但该方法昂贵且对捐赠者有害。

MD安德森试验都依赖于从脐带血分离的NK细胞,然后植入CAR。捐赠的脐带血丰富,可生长大量的NK细胞。

相比之下,中国和欧洲的试验通过转向来源于淋巴瘤患者的细胞系来产生足够的NK细胞。

尽管它们起源于癌症,但看起来是安全的。

Kaufman 和他的同事还在探索NK细胞的另一种可能来源:诱导多能干细胞,不费力气地将成人体细胞返回到非特异性状态而产生。

所有这些方法可以得到现成的CAR NK细胞,避免提取和修改癌症患者自己的细胞。患者的免疫系统最终会排斥任何外来的NK细胞。

但是在这发生之前,Rezvani和其他研究人员认为,供体NK细胞将有一个时间窗口,在此期间它们可以抗击癌细胞。

她说,问题是他们是否会坚持足够长的时间来让病人受益。


像NK细胞一样,巨噬细胞可以破坏癌细胞,但问题是,肿瘤内的大多数巨噬细胞都是叛徒,例如通过抑制对肿瘤的免疫攻击来帮助肿瘤。

“肿瘤获得巨噬细胞以支持它们自身的生长,并将它们变成它们的爪牙。”Gill说。

但是他和研究生Michael Klichinsky发现,给巨噬细胞装备CAR的过程阻止了它们改变立场。


至少在实验室里,向巨噬细胞添加CAR可以提高它们的抗肿瘤能力,就像对其他免疫细胞一样,旧金山大学博士后Meghan Morrissey及其同事也报道了这一点。

而犹他州杨百翰大学的肿瘤免疫学家Kim O'Neill领导的另一个研究小组试图提高细胞的肿瘤杀伤能力,他认为巨噬细胞可以通过召集其他免疫细胞发挥最大的作用。

例如,当巨噬细胞消化肿瘤细胞时,T细胞对残留的细胞作出反应,所以他设想患者将接受CAR巨噬细胞以及CAR T细胞。

一个好汉三个帮,即使是最强大的抗癌细胞也会受益于一个有能力的伙伴。

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参考文献

Engineered natural killer cells may be the next great cancer immunotherapy

Mitch Leslie


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