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儿童溃疡性结肠炎患者肠道微生物群的组成和时间变化与病程相关

作者:Ramnik J. Xavier来源:Cell

广州美格生物在微生物研究领域有着丰富的经验。咨询热线:18027152056


炎症性肠病(IBD)分子发病机制的最新研究表明,易感基因、异常粘膜免疫应答和环境因素之间存在复杂的相互作用,并牵涉到肠道细菌及其产物。

对共生微生物的异常免疫应答,可能导致肠粘膜层的损伤,包括广泛的上皮损伤、免疫浸润、隐窝脓肿、儿童溃疡性结肠炎UC。


什么是儿童溃疡性结肠炎UC?


儿童溃疡性结肠炎UC,简称溃结,是一种原因尚不清楚的结肠黏膜和黏膜下层的非特异性慢性炎症。常始自左半结肠,可向结肠近端乃至全结肠以连续方式逐渐进展,少数累及回肠末端。小儿发病率较低,主要发生在青春期及学龄期儿童。


儿童溃疡性结肠炎症状


临床症状轻重不一,可有缓解与发作相交替,患者仅有结肠症状,也可伴发全身症状。


小儿溃疡性结肠炎临床表现


起病多数缓慢,病程可为持续性,常有发作期与缓解期交替,10%的患儿为急性发作,病情发展快,全身中毒症状明显,并发症多见,病死率高,缓解期病情亦可突然加剧。

本病病因尚不明确,为主要发生在结肠黏膜的炎症性疾病,以结肠黏膜溃疡、糜烂为主要病理改变。目前较一致的观点认为,在本病的发病中,既有免疫因素,又有遗传因素存在,而其他各种因素多是诱发因素,可能有以下多种原因:

自身免疫原因、感染原因、饮食过敏原因、遗传原因、精神因素等。

精神刺激、疲劳、肠道炎症、饮食失调常为本病的诱发因素。

儿童溃疡性结肠炎UC发病率正在上升,超过50%的患者出现广泛性结肠炎。

遗传和细胞类型特异性缺陷的证据一致表明,UC谱包括多种疾病和免疫表型。

微生物和产物通过影响免疫教导、发展和应答来影响免疫稳态。

IBD肠道的特征在于微生物多样性的降低以及产生短链脂肪酸(SCFA)的Ruminococcaceae和Lachnospiracaea等保护性细菌的消耗,这与诸如促炎微生物的扩展相一致,比如肠杆菌科,包括大肠杆菌和Fusobacteriaceae。

研究表明,肠道健康中有特定的细菌和细菌产物,但与健康对照组相比,IBD微生物群波动更大,突出了需要对新发病的患者进行纵向抽样研究。

作为预测对标准化结肠炎治疗的反应研究的一部分,我们评估了405名儿童、新发、初治UC患者的肠道微生物在疾病过程中的作用。

治疗开始后对患者进行为期一年的监测,并分析粪便样品和直肠活检的微生物分类组成。


研究发现:

肠道菌群变化与儿童溃疡性结肠炎疾病进展有关

在基线(治疗前0周)和3个随访时间点(治疗开始后4、12和52周)收集粪便样本,在基线和52周收集成对的直肠活检,总共有1212个样本。

为每个患者收集广泛的临床元数据,包括治疗、疾病活动和血清学。我们基于16S rRNA基因扩增测序分析微生物的分类组成,以评估肠道微生物群在疾病进展和治疗反应中的作用。

随着治疗的开始,许多患者的疾病活动和炎症标志物得到改善,如粪便钙卫蛋白水平(图1)。

随着治疗进行,分类成分明显变化,同时伴随在疾病严重程度和便钙卫蛋白水平方面的变化(图1B和1C)。

粪便钙保护素水平随病情加重而升高,微生物群落多样性随病情加重而降低(图1D)。

患者体内的分类组成随时间显著变化,突出了检查治疗初治患者以识别相关早期微生物改变的重要性(图1E和1F)。

血清学标志与疾病进展有关,并与微生物因素有关。

肠道微生物对儿童溃疡性结肠炎患者治疗的影响

血清学检测通常用于IBD**。尽管高特异性,血清学生物标志物缺乏高灵敏度。

ASCA IgA水平在没有进行结肠切除术而缓解的患者中较低,而OmpC水平在进行了结肠切除术的患者中升高。

我们测试了微生物与这些生物标志物的关联性(FDR<0.2),与疾病进展相关的产生了最多的关联:ASCA IgA(28个关联)、OmpC(12个)和ANCA(8个)(图1G)。

检测到36种阴性和16种阳性微生物与抗体水平的疾病特异性变化相关。

我们评估了一组新患UC儿童的初治情况,研究与疾病进展相关的微生物变化。

非激活性疾病患者被用作对照组,初治基线样本被用作患者内对照,以监测患者随时间的特异性变化。

在基线和随访时间点观察到,重症患者口腔典型细菌显著增加。

健康的肠道对来自口腔的细菌的定殖可能内在的抵抗性;然而,炎症或菌株特异性适应,包括抗生素耐药性和毒性基因,例如粘附基因,可能让这些口腔微生物定殖在IBD中的肠道粘膜,并加重炎症。

IBD肠道中氧含量的增加可能有利于来自口腔的耐氧细菌的扩展,并促进菌株特异性生态位的适应。

微生物丰度的时间变化与治疗效果相关。特别是,H. parainfluenzae与疾病的严重程度和缓解相关。

有趣的是,副流感嗜血杆菌在活检中被检测到,表明它作为UC肠道的活性成员嵌入到粘膜中。粘膜微生物群落或有缺陷的粘膜屏障的改变可引发、或加剧肠道炎症。

在小鼠模型中,细菌群在大肠中的空间重新分布与炎症有关,以及饮食介导的肠道微生物群的改变引起功能性粘膜缺损,这些缺陷可通过应用长杆菌或菊粉治疗来预防。

这些发现强调了宿主微生物相互作用以维持肠道健康的重要性。

我们的分析认为,血清学标志物是一个连续变量,揭示了一些与特定血清学标志物关联的微生物,如OmpC和ASCA IgA。

这表明类似的机制可能破坏IBD中的宿主微生物相互作用。

细菌-真菌相互作用可能影响IBD的免疫应答,并损害对真菌病原体的保护。酵母和细菌之间的潜在交叉反应仍然是一个未来的研究课题。

目前UC治疗有效率仅为50%,选择**治疗策略的UC仍然是一个挑战。

我们观察到基线和纵向微生物趋势与UC的严重程度和缓解有关。

虽然我们不知道这些微生物因素是UC的原因还是结果,但它们是微生物影响治疗效果的证据,并且可能作为潜在的治疗资源。

预测疾病进展和治疗效果的微生物标志物可以改变临床实践,并告知**治疗策略,例如针对进展性疾病风险较高的患者的更积极的治疗方案。


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参考文献

Compositional and Temporal Changes in the Gut Microbiome of Pediatric Ulcerative Colitis Patients Are Linked to Disease Course

Melanie Schirmer ,Lee Denson ,Hera Vlamakis ,Curtis Huttenhower,Jeffrey Hyams ,Ramnik J. Xavier


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