肠道微生物能抵抗癌症和感染

作者：Nathan E. Reticker-Flynn & Edgar G. Engleman来源：Nature

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肠道微生物与免疫有什么关系？

人体肠道中的微生物会影响免疫系统细胞。肠道细菌株被发现可以增强免疫细胞，使其具有细胞杀伤能力，并能针对癌症和防止感染。

生活在我们体内的细菌在维持我们的健康方面起着关键的作用，并且可以影响一系列的疾病，如肥胖和癌症。

也许对我们肠道内的微生物群落，包括细菌、真菌和古细菌来说，最重要的作用是帮助免疫系统的发展。

Tanoue等研究人员在《自然》杂志报告了11种细菌的鉴定，这些细菌存在于一些健康人的肠道里，能够增强抵抗感染和癌症的免疫反应。

文章的题目是：《共生体诱导CD8 T细胞和抗癌免疫》

文章阐述了肠道微生物抗癌、抗感染的原理机制。

细胞毒性CD8⁺T细胞是一种特别有效的免疫细胞，可识别并杀死感染细胞和癌细胞。这些细胞通过它们的T细胞受体蛋白TCR和被称为目标细胞抗原的肽片段之间的相互作用来识别目标细胞。

Tanoue和他的同事利用了以前用来鉴定能够促进T细胞某些亚群的细菌菌株的方法，在他们的研究中使用了老鼠模型来寻找能够驱动CD8⁺T细胞亚群产生的细菌，

这种亚群产生一种叫做干扰素-γ（ifn-γ）的有效免疫刺激蛋白，被称为CD8⁺ifn-_γ⁺T细胞。

他们发现，在正常实验室条件下饲养的小鼠，在其结肠中有这种类型的T细胞，但在无菌环境中饲养的小鼠中，这种细胞基本不存在。

为了鉴定可能促进CD8⁺ifn-_γ⁺T细胞的细菌，研究人员将健康人粪便样本中的微生物群转移到无菌条件下饲养的小鼠体内。

这种方法以及对小鼠体内生长的细菌亚群的后续分析，能够确定11种细菌菌株的混合物，这些菌株可以驱动CD8⁺ifn-_γ⁺T细胞在小鼠结肠中的积聚（图1）。

这些细胞的这种聚集可能是由于结肠中现有T细胞的增殖和分化、身体其他部位的细胞募集或两者的结合。

这些CD8⁺ifn-_γ⁺T细胞特异性地识别了11种菌株的混合物中发现的细菌抗原。研究人员发现称为树突状细胞的免疫细胞有助于向T细胞提供这些细菌抗原。

树突状细胞和T细胞之间的这种相互作用有助于启动T细胞反应。

Tanoue和他的同事们研究了CD8⁺ifn-_γ⁺T细胞的增加，这种细胞在预防感染方面起着关键作用，是否能够抵御一种叫做单增李斯特菌(Listeria monocytogenes)的致病细菌。

结果的确如此，接受11种细菌菌株的小鼠比未接受菌株的对照小鼠有更强的抗单增李斯特菌感染的能力。

此外，如果将单增李斯特菌直接注射到小鼠腹部的空腔中，接受11种菌株的动物其脾脏或肝脏就不会受到单增李斯特菌感染，这表明细菌的保护作用扩展到可以在肠道外产生免疫反应。

研究人员研究了CD8⁺ifn-_γ⁺T细胞在抗癌反应中的作用。

癌症免疫治疗的一个趋势是靶向抑制免疫系统的蛋白质。这种方法被称为免疫检查点阻断，它可以通过使CD8⁺T细胞靶向并杀死肿瘤的方式，激活免疫反应。

这种方法引起了人们的极大兴趣，因为在某些情况下，它会让那些对治疗没有反应的人肿瘤持续萎缩。

然而，大多数癌症对这些检查点阻断疗法没有反应。微生物群可以影响对这些治疗的反应，但对于哪种微生物和哪种菌株在增强免疫反应方面最有效还没有共识。

Tanoue等人报告称，在将癌细胞移植到小鼠皮肤中的两种肿瘤模型中，实施了定制的细菌可提高检查点阻断治疗的效率。

正如他们在单增李斯特菌研究中观察到的那样，11种细菌株的实施导致疾病部位的CD8⁺ifn-_γ⁺T细胞增加，而不仅仅是结肠。

研究人员发现T细胞的产生对肿瘤抗原有特异性，而不是对细菌混合物中的抗原有特异性。然而，微生物群的变化如何影响身体周围的T细胞尚不清楚。

令人惊讶的是，移植肿瘤中的T细胞与结肠中的T细胞有着不同的起源，并且不是由这些器官之间的T细胞或树突状细胞的运动引起的。

此外，Tanoue发现这11株细菌没有离开肠道并转移到其他地方。相反，作者认为，这些细菌分泌的代谢物分子可能在宿主体内循环，并促进其他地方的T细胞。

还需要进一步的研究来确定这些肠道细菌的存在如何影响远处的免疫细胞。

尽管粪便移植是一种治疗多种人类疾病的有效方法，但对于临床来说，要更广泛采用的基于微生物群的治疗方法，使用特定的细菌菌株可能是首选。

产生含有特定菌株的治疗方法可能会增加反应的稳健性，并降低与未知细菌组成的粪便样本移植相关的风险。

先前的研究旨在评估干扰微生物群以增强检查点封锁反应的效果，主要集中在尝试识别应答者和非应答者微生物群之间的差异。相比之下，Tanoue和他的同事展示了一种定义细菌菌株子集的方法，这种细菌菌株可以特异性地促进肿瘤反应性CD8⁺T细胞。这些菌株不存在于作者测试的大多数健康个体中，并且在他们被鉴定的粪便样本中含量较低。

这可能解释了为什么以前的研究没有确定这些细菌在增强免疫反应中起作用。

当使用检查点阻断来激活免疫反应时，它经常引起炎症和自身免疫反应的不良状态，特别是在肠道组织中。

11株细菌在没有使用检查点阻断治疗的情况下对降低癌症生长的影响最小，并且在接受检查点阻断治疗的患者中，是否诱导CD8⁺IFN-γ⁺T细胞会加重这种不良免疫反应尚待确定。

此外，实施前必须用抗生素对小鼠受试者进行预处理，以使细菌能够在宿主体内定居。

这种方法可能会使个体面临感染诸如艰难梭状芽孢杆菌等致病微生物的风险，这种细菌通常只在没有正常肠道细菌的情况下才能存活。

然而，尽管存在这种可能的风险，还是有理由谨慎乐观。作者发现，在用11种细菌株治疗的小鼠或猴子身上很少或没有发现结肠炎症的证据。也许这组正常的细菌只激活感染和肿瘤反应性T细胞而不触发自身反应。需要更多的研究来评估这些细菌对炎症和自身免疫反应的影响，但这些有希望的数据表明，我们正在利用微生物群对抗感染和癌症方面取得进展。

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参考文献

A gut punch fights cancer and infection

Nathan E. Reticker-Flynn & Edgar G. Engleman