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T细胞受体万能钥匙在多种癌症类型中起作用作者：Sewell来源：GEN 抗癌T细胞疗法与开锁有很多共同点，开锁是一项艰苦的工作，往往以失败告终。 每一个癌症，就像每一把锁，都是一个独特的挑战。可否有一种抗癌T细胞，它的工作原理就好像带着一把T细胞受体万能钥匙在多种癌症类型中起作用？ 想象一下：一个T细胞配备了一个T细胞受体TCR，它绕过障碍物并参与一个共同的机制，也就是说，一个由不同类型的癌症形成的锁的共同机制。 在普通T细胞上还没有发现类似TCR的万能钥匙。但是在黏膜相关恒定T细胞，MAIT细胞上却发现了这种钥匙。 与普通的抗癌T细胞不知道如何处理涉及人类白细胞抗原HLA系统的分子锁不同，MAIT细胞有一个TCR，它与另一个细胞表面展示系统一起工作，即单形态MHCⅠ类相关蛋白MR1协同工作。 这项来自Cardiff大学的科学家的新发现，增加了发展泛癌、泛人群癌症免疫疗法的可能性。 抗肿瘤T细胞治疗的通常靶点是HLA系统，其个体差异很大。然而，MR1系统在人群中没有变化，这意味着它是一个非常有吸引力的免疫治疗新靶点。 目前基于TCR的疗法只能用于少数癌症患者。通过MR1限制性T细胞，进行肿瘤靶向治疗是一个令人兴奋的新领域，它提高了‘一刀切’癌症治疗的前景，这种单一类型的T细胞可以在人群中摧毁许多不同类型的癌症。 靶向来自MAIT细胞的TCR的MR1，识别并杀死大多数人类癌症类型，同时对非癌细胞保持惰性。 MR1限制性T细胞克隆介导了白血病的体内消退，提高了NSG小鼠的生存率。将TCR转移到患者的T细胞，可以杀死自体和非自体黑色素瘤。 这些发现为HLA无关的泛癌、泛人群免疫治疗提供了机会。
图示 T细胞受体如何通过不变的MR1分子实现泛癌细胞识别。 [Andrew Sewell, Cardiff University] 图中显示了实验中设计的带有新TCR的T细胞，可以杀死肺、皮肤、血液、结肠、乳腺、骨骼、前列腺、卵巢、肾脏和宫颈癌细胞，而忽略了健康细胞。 为了在体内测试这些细胞的治疗潜力，研究人员将能够识别MR1的T细胞注射到带有人类肿瘤和人体免疫系统的小鼠体内。 实验显示癌症清除结果令人鼓舞，这些结果与在类似的动物模型中使用传统嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法获得的结果相当。 Cardiff小组还显示，黑色素瘤患者的T细胞经修饰表达这种新的TCR，不仅可以破坏患者自身的癌细胞，而且可以破坏实验室中其他患者的癌细胞，而不管患者的HLA类型如何。 在目前批准的癌症T细胞疗法中，免疫细胞被移除、修改，并返回患者血液中寻找和破坏癌细胞。这种疗法最广泛使用的版本，CAR-T细胞疗法，是针对每个病人的个性化治疗。 它只针对少数类型的癌症，而对于占绝大多数癌症的实体肿瘤却没有成功。 结合新发现的MR1靶向TCR的T细胞疗法，可以克服目前CAR-T细胞疗法的局限性。为了实现这一可能性，Cardiff团队进行了实验，以确定新的TCR区分健康细胞和癌症的精确分子机制。 与粘膜相关的恒定T细胞不同，TCR对靶细胞的识别与细菌负荷无关。 此外，MR1的维生素B相关代谢物配体浓度依赖性增加降低癌细胞TCR识别率，这表明识别是通过感知癌细胞的代谢物来实现的。 换言之，研究人员认为TCR可能通过感知细胞代谢的变化而起作用，这些变化导致MR1在癌细胞表面呈现不同的代谢中间产物。 Cardiff小组希望在今年年底进行进一步的安全性测试后，在患者身上试验这种新方法。 目前进行的安全性测试的一个重要方面是，进一步确保用新TCR修饰的杀伤性T细胞只识别癌细胞。 参考文献 “Skeleton Key” T-Cell Receptor Works across Multiple Cancer Types 相关阅读 |
