术后ctDNA分析预测对非小细胞肺癌辅助化疗的好处

作者：Magigen

‍‍‍‍中国研究人员的一项最新研究表明，对非小细胞肺癌NSCLC患者手术后循环肿瘤DNA（ctDNA）的纵向分析可以预测疾病复发风险，并有助于指导辅助化疗决策。

这项研究由中国医学科学院和北京协和医学院以及精准肿瘤公司Geneseeq的一组研究人员领导，并于周五发表在《自然通讯》杂志上。研究表明，术后ctDNA分析可以揭示哪些NSCLC患者受益于辅助化疗，并可能有助于避免对某些患者进行不必要的治疗。此外，该研究表明，术后监测期间的如果病人的ctDNA呈阳性，则表明患者可能会有放射性复发，这个预警的中位数时间是88天。

该研究结果显示纵向ctDNA分析是检测NSCLC微小残留病灶的有前途的工具，展示了使用术后ctDNA状态指导辅助化疗，和动态预测复发风险的开创性成果。

为了进行前瞻性队列研究，研究人员使用了Geneseq开发的下一代测序NGS组合，该组合涵盖了139个肺癌相关基因，以及用于体细胞变异分析的自动化三重修饰测序技术。他们将ctDNA阳性定义为存在一个或多个与肿瘤样本相匹配的血浆突变。

在103名参加研究的非小细胞肺癌患者中，对其肿瘤和血浆样本进行了测序，其中91名患者的ctDNA中存在肿瘤特异性突变，这使他们成为进一步ctDNA监测的候选对象。其中71名患者接受了辅助化疗，这一决定是基于他们当时的临床特征，而不是ctDNA状态。

研究人员在手术前采集了患者的外周血样和肿瘤组织。这些样本为基准、术前突变分析依据。然后，他们在术后30天内以及术后每三个月采集一次术后血样。除了纵向血液样本外，他们还通过基于CT的成像监测患者的疾病进展。所有测序均在Geneseeq的中心实验室进行。

研究人员发现，与ctDNA阳性的患者相比，术后立即检测显示ctDNA阴性的患者无复发生存率有所提高。相对于组织学和基线TP53突变状态等疾病因素，术后ctDNA状态与无复发生存率具有最强的独立相关性。无论患者是否接受辅助化疗，这一点都是正确的，这意味着ctDNA阳性是独立于化疗的、有价值的预后生物标志物。

在使用ctDNA阳性率指导辅助化疗决策方面，研究人员发现，ctDNA阴性患者在接受或不接受辅助化疗的情况下，复发风险大致相同，值得注意的是，复发风险明显较低。同时，接受辅助化疗的ctDNA阳性患者无复发生存率提高。

这些发现可能对患者的降级治疗产生影响。到目前为止，开辅助化疗处方的决定主要基于临床因素，如疾病分期。例如，大多数II期或III期患者建议术后化疗。

因此，术后ctDNA状态可能会将这些临床高危NSCLC患者分为两组，ctDNA阳性患者更可能从辅助化疗中获益，而ctDNA阴性患者似乎不需要辅助化疗，因为做的话对降低复发风险方面只有极小的改善。

此外，研究人员使用他们的ctDNA分析方法来监测手术后的患者，目的是识别即将发生的复发。在此，他们发现79%的复发患者在监测期间至少有一份样本的ctDNA呈阳性，而手术后直接检测ctDNA呈阳性的患者仅占41%。此外，在癌症复发的患者中，刚好超过82%的患者在复发时或之前就发现有ctDNA，从ctDNA显示阳性到影像学检查显示复发的中位数时间为88天。

研究发现，使用纵向ctDNA作为动态生物标记物，即测量ctDNA的变化，并将其与更典型的复发时间数据配对，创建联合预测模型，比使用go-to Cox模型更准确地预测疾病复发风险。

研究人员指出，未来需要进行随机研究，以确定ctDNA是否能指导手术后的辅助化疗决定。尽管这项研究在血液采集和纵向无细胞DNA测序方面是前瞻性的，但对患者结局的分析仍然是回顾性的。

这篇论文与其他非小细胞肺癌MRD研究的区别在于时间框架。有很多发表的论文表明ctDNA突变阳性的患者生存率更差。但在辅助治疗之前，该研究给出了一个非常早的时间点。这项研究表明，术后如果立即在患者血液中检测到ctDNA，则足以指导化疗决策。

‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍我们可以利用这个时间点来指导患者是否应该接受辅助化疗，如果他们的ctDNA呈阳性，那就意味着我们应该使用辅助化疗。如果他们的ctDNA呈阴性，就没有必要再使用辅助化疗了。

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