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用mRNA新方法重编程T细胞以治疗心脏损伤

作者:Magigen

根据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院爱泼斯坦登研究人员的一项新研究显示,一种实验性免疫疗法可以重新编程患者的免疫细胞,仅通过单次注射信使 RNA (mRNA) 来攻击特定目标,类似于基于 mRNA 的 COVID-19 疫苗。

研究人员的工作今天发表在《科学》杂志上,研究人员展示了一种新方法,即使用mRNA制剂重新编程T细胞,一种强大的免疫细胞,来攻击心脏成纤维细胞。心力衰竭部分原因是由这些成纤维细胞驱动的,长期过度产生这些成纤维细胞,这种情况称为纤维化, 使心肌变硬,损害心脏功能, 带来心脏损伤和炎症。在模拟心力衰竭的小鼠实验中,由重新编程的T细胞引起的心脏成纤维细胞减少,使得纤维化显着逆转。

纤维化是许多严重疾病的基础,包括心力衰竭、肝病和肾衰竭,而这项技术可能成为解决巨大医疗成本问题。但最显着的进步是能够为特定的临床应用设计T细胞,而无需将它们从患者体内取出。


这项新技术基于嵌合抗原受体CAR T细胞技术,目前,该技术需要采集患者的T细胞,并在实验室中对其进行基因重编程,以识别体内特定细胞类型的标记物。然后可以使用细胞培养技术使这些专门靶向的T细胞增殖,并重新注入患者体内,以攻击特定的细胞类型。第一种CAR-T细胞疗法是由宾夕法尼亚大学和费城儿童医院的研究人员开发的,并于 2017 年获得美国食品和药物管理局FDA的批准,用于治疗某些白血病,后来被批准用于治疗淋巴瘤,这些白血病源自称为B细胞的免疫细胞。

尽管CAR T细胞技术目前主要用于治疗癌症,并在许多其他无望的病例中取得了显着的结果,但其开发人员长期以来一直设想将这种方法用于其他疾病。2019年的一项研究中表明,标准的CAR T 细胞方法可用于攻击心力衰竭小鼠模型中过度活跃的心脏成纤维细胞,并恢复心脏功能。

然而,当针对人类的心力衰竭或其他纤维化疾病时,这种标准的CAR T细胞策略会出现问题。成纤维细胞在体内具有正常且重要的功能,尤其是在伤口愈合方面。经过基因重编程、以攻击成纤维细胞的 CAR T细胞可以在体内存活数月甚至数年,一直抑制成纤维细胞数量并损害伤口愈合。

因此,在这项新研究中,爱泼斯坦及其同事设计了一种技术,用于更临时和可控、且程序上更简单的 CAR T 细胞疗法类型。他们设计了编码T细胞受体的 mRNA,该受体靶向活化的成纤维细胞,并将 mRNA封装在微小的气泡状脂质纳米粒子LNP中,这些纳米粒子本身被 T 细胞上的分子所覆盖。该技术对于目前在全球使用的 mRNA COVID-19 疫苗也至关重要。

标准的 CAR-T细胞技术涉及在体外修饰患者的T细胞,既昂贵,又难以扩展用于常见疾病、或在较不富裕的国家使用。在体内制造功能性 CAR T细胞极大地扩展了 mRNA/LNP 平台的前景。

注射到小鼠体内,封装好的mRNA分子被T细胞吸收,并作为产生成纤维细胞靶向受体的模板,有效地重新编程T细胞,以攻击活化的成纤维细胞。然而,这种重新编程是暂时的。mRNA没有整合到T细胞的DNA 中,并且在T细胞内仅存活几天,之后T细胞恢复正常,不再靶向成纤维细胞。

科学家们发现,尽管活动持续时间很短,但在模拟心力衰竭的小鼠中注射 mRNA 成功地重新编程了大量小鼠 T 细胞,导致动物心脏纤维化显着减少,并恢复了大部分正常的心脏大小和功能,治疗后一周没有持续的抗成纤维细胞T细胞活性的证据。

研究人员正在继续测试这种基于 mRNA的短时间的CAR T 细胞技术,希望最终开始临床试验。

CD5靶向LNP.jpg

来源:

宾夕法尼亚大学医学院


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