减少肥胖的有效方法：阻断脂肪细胞内的酶活性

作者：Magigen

如何减少肥胖？

根据Magigen消息，密歇根大学生命科学研究所领导的一项新研究发现，阻断脂肪细胞内一种酶的活性可以减少小鼠的肥胖和相关健康问题。

这项研究成果在线发表在《自然代谢》杂志上，该研究重点关注一种称为组蛋白去乙酰化酶 6（HDAC6，histone deacetylase 6）的酶，她通过提高大脑感知瘦素激素hormone leptin的能力来减少肥胖。

由于多余的能量在动物和人类中以脂肪的形式积累，脂肪细胞会释放更多的瘦素进入身体循环。这种激素通过向大脑发出降低食欲和增加卡路里燃烧的信号，来帮助恢复身体的能量平衡。

当瘦素的这一作用首次被发现时，人们认为这将是治疗肥胖的灵丹妙药。如果瘦素可以降低食物摄入量、并增加能量燃烧，那么更多的瘦素应该有助于降低肥胖。但事实证明并非如此。为什么会这样？

原来随着肥胖的增加，身体对瘦素变得不敏感。所以，即使循环瘦素水平升高，也不会改变食欲或能量消耗。这对老鼠和人类都适用。

密歇根大学的研究人员现在已经确定了一种方法，可以让老鼠对身体已经产生的瘦素更加敏感，从而诱导体重减轻，改善代谢健康。

研究人员用一种抑制HDAC6 的化合物对喂食高脂肪饮食的肥胖小鼠进行了治疗。几周内，小鼠的体重下降了近 25%；这与通过热量限制来减轻体重的方法不同，体重的减少几乎完全来自脂肪组织，脂肪量减少了 50%，瘦肌肉量几乎没有损失。

该团队还观察到小鼠整体代谢健康的显着改善。实验小鼠没有经历通常伴随食物摄入减少的能量消耗减少。他们的肝脏健康和葡萄糖耐量都有所改善，这表明他们患糖尿病的可能性较小。

用相同化合物处理的瘦小鼠没有体重减轻，遗传上无法产生瘦素的肥胖小鼠也没有。这些结果证实，要通过抑制HDAC6来降低肥胖，必须已经存在高水平的瘦素，并且改变HDAC6 活性可以通过增加对天然瘦素的敏感性来调节体重。

虽然在老鼠身上的结果令人鼓舞，但这些发现距离转化为人类肥胖治疗还有很长的路要走。

有许多化合物已被证明可以减少老鼠的肥胖，但对人类没有同样的效果，或者可能会减轻人类的体重，但并不安全。最重要的问题是：抑制HDAC6 是否会对人类产生同样的影响，它是否安全？在我们得到这些问题的答案之前，还需要进行更多的研究。

当部分分子在人体内分解时，大多数有效的HDAC6抑制剂都有可能引起毒性。例如，这种毒性在某些癌症的治疗中可能是可控的，但对于糖尿病或肥胖症则不然。为了克服这一障碍，研究人员已经开始开发HDAC抑制剂，这种抑制剂没有潜在的毒性部分，但在啮齿动物中仍然对HDAC6具有相同的活性。

该研究得到了美国国立卫生研究院和美国糖尿病协会、美国心脏协会和加拿大卫生研究院的支持。

研究作者是：密歇根大学的Çakir、Colleen Hadley、Pauline Lining Pan、Danielle Porter、Qiuyu Wang、Susan Hagen、Pil Lee、Andrew White、Jiandie Lin 和 Roger Cone；范德比尔特大学的 Masoud Ghamari-Langroudi、Michael Litt 和 Somnath Jana；科罗拉多大学安舒茨医学院的 Rushita Bagchi 和 Timothy McKinsey。