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一种利用纳米立方液晶对抗耐药性的综合疗法

作者:Hsin-Hui Shen

世界卫生组织WHO宣布抗菌素耐药性是全球十大公共卫生威胁之一。

革兰氏阴性菌如鲍曼不动杆菌,铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌均被列入世卫组织优先病原体清单,迫切需要新的治疗方案。上述生物如此难以治疗的一个主要原因是它们被作为不可渗透屏障的外膜(OM)包围,防止抗生素到达细菌内的靶标。因此,临床上可作为多粘菌素B(PMB)和多粘菌素E获得的多粘菌素被认为是用于治疗抗微生物抗性革兰氏阴性生物的最后一线疗法。多粘菌素最初与位于革兰氏阴性细菌OM外部小叶内的脂多糖(LPS)结合,引起相当大的OM解体并最终导致细胞死亡。然而,全球多粘菌素耐药性的报道有所增加,威胁到这些重要抗生素的效用,目前只有少数新抗生素正在开发中。

随着抗菌药物管线的枯竭,加上革兰氏阴性超级细菌的日益流行,迫切需要可能适用于对抗这些抗微生物抗性革兰氏阴性“超级细菌”的新型治疗选择。使用现有的多粘菌素与其他抗生素或非抗生素佐剂组合来改善细菌杀灭是一种有前途的策略。克服抗微生物抗性的另一种方法涉及将抗微生物剂加载到纳米颗粒中,其将抗生素转运至其细菌靶位点。由于纳米立方液晶和多粘菌素通过不同的机制破坏革兰氏阴性细菌的外膜,一组莫纳什大学的研究人员检测了多粘菌素负载的纳米立方液晶Cubosomes的抗菌活性,探索通过纳米立方液晶与多粘菌素联合,对病原体进行综合治疗的替代策略。

与多粘菌素B负载的纳米立方液晶或单用多粘菌素和纳米立方液晶相比,多粘菌素治疗显著提高了抗菌活性。共聚焦显微镜和中子反射仪表明,通过两步工艺可获得优越的多疗法活性。

首先,多粘菌素和脂质A之间的静电相互作用最初会破坏外膜的稳定性。随后,通过脂质交换过程,纳米立方液晶的涌入导致进一步的膜破坏。这些发现表明,基于纳米颗粒的多药疗法可作为传统的载药脂质纳米粒治疗“超级细菌”的改进替代品。


虽然纳米粒子长期以来一直被特别用作抗微生物载体,但为了克服抗微生物药物耐药性,基于纳米粒子的载体在抗生素多药治疗中的应用被忽视。

溶致液晶纳米颗粒如纳米立方液晶已被用作载体,将抗生素递送到细胞中,并通过溶解OM来破坏LPS缺陷细菌(鲍曼不动杆菌19606R和鲍曼不动杆菌5075D)的膜完整性。

在这项研究中,研究人员假设纳米立方液晶与抗生素(如PMB)的组合也会使OM不稳定,这可能成为对抗抗菌素耐药细菌的新策略。


研究人员选择了四种常用于抗革兰氏阴性菌,但具有不同作用方式(阿米卡星,氨曲南,多利培南和PMB)的关键抗生素,用于鲍曼不动杆菌,铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌的研究(图1a))。体外结果显示,在用纳米立方液晶多聚疗法中,仅膜靶向PMB增强了针对每种检查的病原体的细菌杀伤。随后,将载有PMB的纳米立方液晶的抗菌活性与PMB和纳米立方液晶的多疗法处理进行比较(图1b),表明PMB和纳米立方液晶的多疗法临床相关浓度在细菌杀灭方面优于载有PMB的纳米立方液晶。随后使用共聚焦显微镜和中子反射测定法(NR)来研究PMB/纳米立方液晶与模型细菌OM的详细相互作用,从而确定支持增强的抗菌活性的机制。该研究首次探索了抗生素和溶致液晶脂质纳米粒载体对革兰氏阴性病原体的多重治疗对细菌杀灭的影响。该研究结果提供了新的见解,将有助于设计新的纳米粒子和疗法,作为现有和新兴抗生素的潜在佐剂。


抗生素和纳米立方液晶与革兰氏阴性细菌的相互作用

图1   抗生素和纳米立方液晶与革兰氏阴性细菌的相互作用。    莫纳什大学 Hsin-Hui Shen et al.


A. 暴露于通常用于治疗革兰氏阴性菌的不同抗生素的OM双层的示意图。

阿米卡星不可逆地与细菌核糖体的30S亚基结合,干扰mRNA结合和tRNA受体位点,从而阻断蛋白质合成并抑制细菌生长;氨曲南通过阻断肽聚糖交联来抑制细菌细胞壁的合成。

多利培南通过形成稳定的酰基酶使PBP失活,导致细胞壁变弱;PMB与革兰氏阴性细菌OM的脂多糖(LPS)相互作用,导致细胞质内容物泄漏并最终导致细胞死亡。

B. 装载PMB的纳米立方液晶和与革兰氏阴性细菌OM相互作用的多种疗法治疗的示意图。OM外膜,IM内膜,PBPs青霉素结合蛋白,mRNA信使核糖核酸,tRNA转移核糖核酸,PMB多粘菌素B。


参考文献

A polytherapy based approach to combat antimicrobial resistance using cubosomes

Xiangfeng Lai, Mei-Ling Han, Yue Ding, Seong Hoong Chow, Anton P. Le Brun, Chun-Ming Wu, Phillip J. Bergen, Jhih-hang Jiang, Hsien-Yi Hsu, Benjamin W. Muir, Jacinta White, Jiangning Song, Jian Li & Hsin-Hui Shen


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