用基因编辑技术修改有缺陷的线粒体DNA

作者：Magigen

人体的细胞含有线粒体，它为我们的细胞提供能量来发挥作用。这些线粒体中的每一个都由微量的线粒体DNA编码。线粒体DNA仅占整个人类基因组的 0.1%，并且仅由母亲传给孩子。剑桥大学的科学家表明，有缺陷的线粒体将来可以使用基因编辑技术进行修复，可以修改活小鼠的线粒体基因组，为无法治愈的线粒体疾病的新疗法铺平道路。

每个细胞中通常有大约 1,000 个线粒体DNA拷贝，其中受损或突变的百分比将决定一个人是否会患上线粒体疾病。通常，细胞中超过 60% 的线粒体需要有缺陷才能出现疾病，一个人的线粒体缺陷越多，他们的疾病就会越严重。如果可以减少有缺陷的 DNA 的百分比，那么这种疾病就有可能得到治疗。

含有健康和有缺陷的线粒体DNA 混合物的细胞被描述为“异质细胞”。如果一个细胞不含健康的线粒体 DNA，它就是“同质的”。

2018 年，剑桥大学 MRC 线粒体生物学部门的一个团队在小鼠身上应用了一种实验性基因疗法，成功靶向、并消除了异质细胞中受损的线粒体DNA，从而使具有健康 DNA 的线粒体取代了它们的位置。这z是**次有人能够改变活体动物的线粒体DNA。但它只能在具有足够健康线粒体DNA的细胞中起作用，以复制自身，并替换已被移除的、有缺陷的细胞。它不适用于整个线粒体DNA有缺陷的细胞。

近日，Minczuk博士及其同事使用一种称为线粒体碱基编辑器的生物工具来编辑活小鼠的线粒体DNA。使用经过修饰的病毒，将治疗传递到小鼠的血液中，然后被其细胞吸收。该工具寻找独特的碱基对序列——构成 DNA 的 A、C、G 和 T 分子的组合。然后它会改变DNA碱基，在这种情况下，将C变为T。原则上，这将使该工具能够纠正某些导致线粒体功能障碍的“拼写错误”。

目前没有合适的线粒体DNA疾病小鼠模型，因此研究人员使用健康小鼠来测试线粒体碱基编辑器。这表明编辑活体动物的线粒体DNA基因是可能的。

这是**次有人能够改变活体动物线粒体中的DNA碱基对。这表明，原则上，我们可以进入、并纠正有缺陷的线粒体DNA 中的拼写错误，从而产生健康的线粒体，使细胞能够正常运作。

英国首创了一种称为线粒体替代疗法的方法，有时也被称为“三人体外受精”，允许用健康供体的线粒体替换母亲的缺陷线粒体。然而，这种技术很复杂，即使是标准的试管婴儿也能在不到三分之一的成功率。

Minczuk博士说：“显然，我们的工作要治疗线粒体疾病还有很长的路要走。但它表明未来的治疗有可能消除线粒体替代疗法的复杂性，并允许有缺陷的线粒体在儿童和成人中进行修复。”

该研究成果发表在Nature Communications上的最新进展中。

参考文献

In vivo mitochondrial base editing via adenoassociated viral delivery to mouse post-mitotic tissue.