胰腺癌细胞是如何逃避T细胞追杀的

作者：Magigen

人体的免疫系统有可能发现并摧毁癌细胞。但是癌细胞可以很聪明，并会开发出逃避免疫系统的技巧。冷泉港实验室教授Douglas Fearon和他的博士后王志凯发现了癌细胞一个这样的把戏。癌细胞将失活信号编织到一层保护性的盔甲中，从而将T细胞分开，否则这些T细胞会杀死这些癌细胞。这种免疫失活途径为胰腺癌、乳腺癌和结直肠癌提供了一种有前途的新治疗方法。

T细胞在体内巡逻，寻找癌症和病原体。如果这些免疫系统发现入侵者，T细胞就会动员起来进行攻击。王博士发现三种蛋白质交织在癌细胞周围的保护涂层中，这三种蛋白质的组合使这种动员失效：一种通常吸引T细胞的信号，称为CXCL12，一种称为KRT19的细丝，以及一种将前两种蛋白质融合在一起的蛋白质，称为TGM2。

科学家们使用基因编辑来关闭小鼠胰腺肿瘤中 KRT19 或 TGM2 的产生。在没有 KRT19 或 TGM2 的情况下，癌细胞失去了 CXCL12-KRT19 的保护，T 细胞能够浸润和攻击。胰腺肿瘤缩小或消失。

为什么这层蛋白质外壳会排斥肿瘤中的T细胞？王博士说，“这有点违反直觉，因为 CXCL12 是一种吸引免疫细胞的趋化因子（化学引诱剂）。但我们发现 CXCL12 在癌细胞表面的浓度异常高，它通过使T细胞不动而起到相反的作用。” CXCL12 通常作为单一蛋白质发挥作用。但在癌细胞表面浓度较高时，该蛋白质与 KRT19形成复合物并形成分支状网络。该网络显着减少了 T细胞的运动。

该研究发表在《美国国家科学院院刊》上。在之前对胰腺癌患者进行的一项小型临床研究中，Fearon 和合作者表明药物普乐沙福（一种 CXCL12 受体阻滞剂）增加了T细胞向患者胰腺肿瘤组织的浸润。目前的研究现在表明了为什么会发生这种免疫治疗作用。Fearon 和王博士希望 CXCL12和KRT19能够提供新的治疗靶点，提高免疫系统杀死癌细胞的机会。

没有KRT19蛋白

图1. 小鼠胰腺肿瘤组织的横截面。这些癌细胞（染成紫色）在其外层缺乏一种名为 KRT19 的蛋白质，该蛋白质是使 T 细胞（绿色）运动失活的复合物的一部分。没有 KRT19，T 细胞能够浸润肿瘤。细胞核标记为蓝色。图片：王志凯/Fearon实验室

有KRT19蛋白

图2. 小鼠胰腺肿瘤组织的横截面。癌细胞用紫色标记。细胞核被染成蓝色。在这张图片中，T 细胞被含有蛋白质 KRT19 的涂层阻止穿透胰腺肿瘤。图片：王志凯/Fearon 实验室