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核糖核酸酶RNase H2分解共转录R环以防止DNA断裂和炎症发生

作者:Cristini

RNase H2酶可降解RNA/DNA 杂合体中的 RNA,这种酶的缺乏会导致严重的神经炎症性疾病,即Aicardi Goutières 综合征 (AGS)。然而,AGS的分子机制仍不清楚。


来自英国牛津大学的一组科学家研究发现,RNase H2与基因子集相关,以转录依赖性方式与RNA聚合酶II相互作用。RNase H2 耗尽会损害转录,导致R环的积累,这些结构包括RNA/DNA 杂合体和置换的DNA链,主要与短基因和无内含子基因相关。重要的是,累积的R环由 XPG 和 XPF 核酸内切酶加工,导致 DNA 损伤和免疫反应激活,这些特征与 AGS相关。研究人员通过维持R环稳态,来揭示 RNase H2 在人类基因转录中的关键作用。研究结果提供了对R环对AGS发病机制的机制的观察。


RNase H1和RNase H2 是专门的酶,可降解RNA/DNA 杂交体中的RNA 。当RNA用于启动Okazaki片段的DNA合成时,这些杂合体在 DNA 复制过程中作为生理中间体出现。此外,核糖核苷酸 (rNMPs) 可能被错误地掺入到DNA中。在转录过程中,当新生的RNA与DNA模板重新退火,置换单链DNA (ssDNA) 时,也会形成广泛的RNA/DNA 杂合体,形成 R环结构。rNMP在基因组DNA中的积累或 R环的形成会触发复制压力和基因组不稳定性. 这两种RNase H酶在哺乳动物中都是必需的。RNase H1主要是线粒体DNA复制所必需的,而 RNase H2是胚胎发育所必需的。


RNase H2是细胞核中RNase H活性的主要来源。人的核糖核酸酶RNase H2形成一种核异源三聚体复合物,由催化H2A亚基和两个辅助亚基H2B和H2C组成,是酶活性所必需的。RNase H2和H1都可以降解 RNA/DNA 杂合体中的RNA。然而,只有RNase H2能够通过从基因组DNA中去除单个rNMP来进行核糖核苷酸切除修复 (RER)。已经有几项研究调查了这两种RNase H2 活性的生物学影响,但整体情况仍不清楚。有RER缺陷 (RED)的RNase H2突变体仍能够处理R环,揭示了在小鼠发育过程中需要RER活动。RER 的缺失导致 rNMP在酵母、鼠和人类基因组DNA中的积累以及 rNMP 通过拓扑异构酶 I (TOP1) 的异常加工,导致DNA损伤和缺失。然而,缺乏RNase H2的酵母缺陷包括杂合性丧失、甲磺酸甲酯 (MMS) 敏感性、由同源重组修复解旋酶Sgs1 和超重组联合缺失引起的合成病表型. 这些都被发现至少部分依赖于有缺陷的R环的消退。此外,RNase H2 的缺失会导致 TOP1和 Rnh1缺乏的酵母中 rDNA 上的转录阻断和 R 环积累,以及具有 R 环倾向的 G/C 富集启动子的基因的转录下调。

RNase H2A结合活性基因

图1. RNase H2A结合活性基因。


尽管有多个证据,但尚未直接研究RNase H2的复制非依赖性功能。这一点很重要,因为RNase H2在超过50% 的 Aicardi-Goutières 综合征 (AGS) 病例中发生突变,这是一种常染色体隐性遗传的炎症性脑病,类似于先天性病毒感染。AGS也是由其他 DNA/RNA 代谢酶的突变引起的,这些酶由TREX1、SAMHD1、ADAR1和IFIH1编码,将未加工核酸的积累与 AGS 相关免疫反应的激活联系起来。Rnh2 AGS 小鼠模型中的炎症反应依赖于 cGAS-STING通路. 最近,已经有研究表明DNA损伤通过将DNA释放到细胞质中,来引发STING介导的免疫反应的诱导。与这些发现一致,由RNASEH2突变引起的AGS主要归因于基因组不稳定性和由于基因组DNA中 rNMP积累而导致的p53依赖性DNA 损伤反应。然而,转录本身可能是DNA损伤的来源,尤其是在非复制细胞中,它与神经系统疾病有关. 因此,了解RNase H2在核酸代谢中的功能,以及RNase H2在转录和共转录R环解析中的作用对于确定这些过程是否有助于AGS很重要。

牛津大学的研究成果展示了 RNase H2 在人类细胞中共转录R 环的解析中发挥作用。RNase H2 以转录依赖性方式被招募到特定的活性基因子集,并与 RNA 聚合酶 II (Pol II) 相互作用。RNase H2耗尽会损害转录。并触发 R 环在特定基因组位点的积累。值得注意的是,在RNase H2 缺陷细胞中积累的R环由结构特异性核酸内切酶加工,并有助于激活免疫反应。

总之,该研究结果揭示了RNase H2 在转录中的作用,并为AGS病理学的分子机制提供了新的见解。


资料参考

RNase H2, mutated in Aicardi‐Goutières syndrome, resolves co-transcriptional R-loops to prevent DNA breaks and inflammation

Agnese Cristini, Michael Tellier, Flavia Constantinescu, Clelia Accalai, Laura Oana Albulescu, Robin Heiringhoff, Nicolas Bery, Olivier Sordet, Shona Murphy & Natalia Gromak


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