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张锋创立新公司,推出全新蛋白质纳米颗粒递送平台

作者:王聪来源:生物世界

基因药物(DNA或RNA)的递送,通常局限在体外细胞中或体内的肝脏,这是当前基因治疗、mRNA疫苗/疗法以及基因编辑疗法的一个巨大障碍。这个障碍一旦被清除,将彻底改变这些领域的进程。


张锋,似乎有着一种不可思议的能力,总是能在生物学最热门的研究方向中发挥重要作用。过去十几年里,他参与并推动了光遗传学CRISPR基因编辑的发现和发展。


2023年2月16日,张锋创立了Aera Therapeutics 公司把目光瞄准了一个新的领域——递送(delivery)目前公司已完成由ARCH Venture Partners、GV和Lux Capital领投的1.93亿美元融资。Aera 的创始团队还包括RNAi疗法巨Alnylam公司前高管 Akin Akinc 和前创始CEO John Maraganore,Akin Akinc 出任新公司CEO,John Maraganore 出任董事会主席。


Aera 推出了一种名为蛋白纳米颗粒(Protein Nanoparticles,PNP)的新型递送平台,利用内源性人类蛋白质,解决当前递送技术的局限,从而开发更广泛的基因药物,将基因药物的范围扩大到不同的组织和应用,从而使更多疾病领域的更多患者受益。


Aera Therapeutics 计划使用蛋白纳米颗粒(PNP)来递送基因药物,例如siRNA、ASO、mRNA或CRISPR基因编辑组分。该公司的**个目标是将ASO和siRNA等较小的核酸递送到细胞中。目前,该公司尚未公布任何疾病目标,但强调了中枢神经系统疾病的未满足的需求。除了递送平台,该公司还有一个治疗酶发现平台,该平台通过发现新型、紧凑和可编程的基因编辑酶,解决当前基因编辑系统的包装和递送难题。


蛋白纳米颗粒(PNP)递送平台技术,源于张锋实验室2021年8月在 Science 发表的一篇题为:Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery 的论文。



该研究开发了一种全新的RNA递送平台——SEND(Selective Endogenous eNcapsidation for cellular Delivery),SEND的核心是逆转录病毒样蛋白PEG10,它能够与自身的mRNA结合并在其周围形成球型保护囊。张锋团队将其改造设计后用来包装和递送RNA。


张锋团队使用SEND系统将CRISPR-Cas9基因编辑系统递送到小鼠和人类细胞并成功编辑了目标基因。这将为基因治疗提供一种全新的递送载体,SEND系统是利用人类内的组分自组装为病毒样颗粒,与其他递送载体相比,所引起的免疫反应更少,更具安全性。


张锋表示,该技术可以补充现有的病毒递送载体和脂质纳米颗粒,以扩展向细胞递送基因和编辑疗法的工具箱。


灵感源自逆转录转座子


在整个进化过程中,逆转录病毒逆转录元件已将其遗传密码插入哺乳动物基因组中。尽管这些整合的病毒样序列中的许多对宿主基因组完整性构成威胁,但有些已被哺乳动物细胞重组以在发育中发挥重要作用。其中,人类基因组中有大约8%是在远古时代感染人类的逆转录病毒的残余。


PEG10蛋白天然存在于人类中,源自“逆转录转座子”——一种类似病毒的遗传元件,它们在数百万年前就将自身整合到人类祖先的基因组中。随着时间的推移,PEG10已被人类身体吸收,成为对生命很重要的蛋白质库的一部分。


2018年1月,犹他大学的 Jason Shepherd 实验室在 Cell 发表论文【2】,该研究发现了一种逆转录转座子来源的蛋白ARC能够形成病毒样结构,并参与细胞间RNA的转移。


这项研究表明有可能将逆转录转座子蛋白设计为一种递送平台,但当时尚未成功利用这些蛋白质在哺乳动物细胞中包装和递送特定的RNA。


值得一提的是,Jason Shepherd 基于这项研究创立的公司 VNV 已被 Aera Therapeutics 收购,Jason Shepherd 也出任了 Aera 的科学顾问。


为了探索逆转录转座子作为基因递送平台的潜力,张锋团队开始系统搜索人类基因组中的这一类蛋白质,寻找可以形成保护囊的蛋白质。初步分析后,张锋团队发现人类基因中有48个基因编码的蛋白质可能具有这种能力,其中19个同时存在于小鼠和人类中。


在体外细胞实验中,张锋团队发现,这些蛋白质中,潜力最突出的是PEG10,细胞能够释放出PEG10颗粒,而且这些PEG10颗粒也大多含有它们自己的mRNA,这表明PEG10可能能够包装特定的RNA分子。


开发递送平台


为了将PEG10开发为递送平台,张锋团队对PEG10进行了改造,首先,他们在PEG10的mRNA序列中找到了识别和包装其RNA的序列,然后对PEG10蛋白和该mRNA序列进行改造,以便PEG10能够选择性包装RNA。然后研究团队用融合蛋白修饰PEG10蛋白,以促进其与细胞膜的融合,帮助其更好地进入细胞。


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通过这一系列的改造,PEG10有望靶向特定种类的细胞、组织或器官,并进行RNA递送。


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推进基因治疗


SEND系统由人体内自然产生的蛋白质组成,这意味着它可能不会触发免疫反应。如果后续进一步研究证实了这一点,那么SEND将有望成为具有最小副作用的可重复使用基因治疗递送载体。


张锋团队使用SEND成功将CRISPR-Cas9系统以mRNA形式成功递送至人类和小鼠细胞中,并编辑了特定基因。接下来,张锋团队还将在动物中进一步测试SEND,并对其进行进一步改造设计,使该系统能够向各个组织和细胞中递送mRNA。



张锋表示,这项研究表明,可以利用PEG10以及人体中其他类似蛋白质来设计新的递送载体,并开发出新的基因疗法。


这一全新递送平台能够在细胞模型中有效工作,并且随着进一步发展,可以为广泛的分子药物开辟一类新的递送方法——包括用于基因编辑基因替换。该技术也将补充病毒递送载体脂质纳米颗粒(LNP),以进一步扩展向细胞递送基因和编辑疗法的工具箱。


Aera 源于 Aerarium,Aerarium 在古罗马是金库的意思,张锋之所以用 Aera 给新公司命名,是因为新公司是基于发现包装和递送核酸的人类内源性蛋白质而成立的,而这些蛋白质就是我们基因组中的珍宝。


参考链接

1. https://science.sciencemag.org/content/373/6557/882

2. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.024


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