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胡文辉团队开发稳定mRNA新技术,为mRNA及蛋白疗法扫除障碍

作者:胡博士
随着生物医药领域的发展,以mRNA和蛋白质为基础的药物,例如mRNA疫苗抗体,已经大规模进入临床应用,并在COVID-19大流行期间大放异彩。然而,相比于传统药物,这类新型大分子药物制造起来既费时又昂贵,且产量往往不高。因此,如何低成本生产足够数量的mRNA和蛋白质,成为了限制其发展的一大挑战。

近日,美国天普大学胡文辉研究人员在 Molecular Therapy 期刊发表了题为:Protein expression/secretion boost by a novel unique 21-mer cis-regulatory motif (Exin21) via mRNA stabilization 的研究论文。

该研究发现了一种神奇的短核苷酸序列——Exin21,它能够增强mRNA的稳定性,从而将其在细胞中的蛋白质产量提高数百倍。这将带来一种通用的蛋白质生产助推器,用于以mRNA和蛋白质为基础的生物制品、药物和疫苗的开发。



蛋白质在所有生理过程和病理条件中都起着关键作用。在过去的三十年里,医药领域对生物制品的需求一直在稳步增长。然而,在许多情况下,mRNA和蛋白质的大规模生产一直因成本高昂而十分具有挑战性。

长期以来,科学家们一直想方设法找到一种可以提高蛋白质产量的普适性方法,例如优化启动子序列,引入增强子元件,密码子优化以及添加Kozak序列、核糖体进入位点(IRES)等等。然而,即使采用了这些策略,一些蛋白质仍然保持低表达水平甚至完全不表达。

因此,开发新的、简单的、通用的、能以较低成本显著提高蛋白质产量的方法,特别是在需要大规模生产蛋白质的情况下,仍然是当前的一个研究重点。

在这项最新研究中,新的突破集中在Exin21上,这是一个由21个核苷酸组成的短序列,编码一种被称为Qα的短肽。Exin21具有一种神奇的魔力,当它被被添加到目标基因的编码区时,可以极大地增加目标蛋白质的产量。

研究团队将Exin21插入到SARS-CoV-2的包膜蛋白(E蛋白)编码序列和荧光素酶报告基因之间,并显著促进了E蛋白的表达,平均增强了34倍。Exin21中的同义和非同义突变都降低了其增强能力,表明这21个核苷酸具有独特的组成和顺序。

进一步研究表明,除了E蛋白,添加Exin21也可以促进多种SARS-CoV-2结构蛋白(S、M、N蛋白)和辅助蛋白(NSP2、NSP16、ORF3)以及宿主蛋白(IL-2、IFN-γ、ACE2、NIBP)的产量。

此外,Exin21/Qα还可以提高假病毒和标准慢病毒的包装效率,在人抗SARS单克隆抗体的重链和轻链上添加Exin21/Qα可显著增加抗体的产生。这种增强的程度因蛋白质类型、细胞密度和状态、转染效率、分泌信号和2A介导的自切割效率而异。



那么,Exin21/Qα增强蛋白表达的具体机制是什么呢?研究团队发现,Exin21/Qα可以增加mRNA的合成,以及增强其稳定性,从而促进蛋白表达和分泌。这些结果表明,Exin21/Qα有潜力作为一种通用的蛋白质生产助推器,这对生物医学研究和生物制品、药物和疫苗的开发具有重要意义。

论文通讯作者胡文辉教授表示,这一发现无疑非常令人兴奋,这有可能增加蛋白质的生产,从而在许多领域得到广泛应用。这对于生产治疗性蛋白质,例如抗体和mRNA疫苗,应该非常有用。

目前,研究团队正在进一步优化Exin21和类似基序的使用,以增强不同类型的抗体和mRNA疫苗。尽管全面的潜在机制尚待阐明,但类似的编码基序,如Exin24或Exin27,可能会在未来被发现。

论文链接
https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.02.012


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