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通用型CAR-T的理想与现实:价易降,但疗效难提

作者:方涛之来源:氨基观察

被期待成为Game Changer的异体CAR-T,似乎陷入了两难境地。


从眼下的数据来看,异体CAR-T自体CAR-T相比,无论是疗效还是持久性都还存在着一定的差距。受限于免疫排斥反应,目前的异体CAR-T只能做到低价,但做不到高效。


如果仅仅拥有价格优势,异体CAR-T的定位就显得很尬尴,在疗效上取代不了自体CAR-T,在价格上也比不过双抗。要知道,CAR-T疗法突破商业化困境、扩大可及性,首先要考虑的应该是如何增强疗效、提升临床价值的同时降本增效,而并非降低成本却让疗效打了折。


当然,我们并不能因为一时不顺就给一项技术下定义,很多突破性疗法最初的发展也并不顺利。况且,细胞疗法是大势所趋,艰难再多也须鼎力前行。


只不过,异体CAR-T要想成为Game Changer,就不能只靠低价这一个优势。


疗效之困


虽然CAR-T疗法效果**,但动辄百万的天价让普通人望而生畏。异体CAR-T疗法则被视为是CAR-T疗法能够飞入寻常百姓家的关键。


这不难理解,如今获批的CAR-T疗法需要“个性化定制”,制备时间长、治疗费用高。而异体CAR-T则不同,其来源于健康供体的T细胞。这类T细胞可以生成大量的异体CAR-T细胞,为患者提供现货细胞疗法,这使得它有潜力成为更符合细胞治疗商业化应用的理想手段。


致力于开发通用型同种异体的CAR-T细胞的Allogene公司曾表示,从一名健康供体中获得细胞,可以制成治疗100名癌症患者的CAR-T疗法。

自体CAR-T和同种异体CAR-T对比

图1.   自体CAR-T和同种异体CAR-T对比                      数据来源:浙商证券



理论上,异体CAR-T能完美解决自体CAR-T的价格高昂、没有现货的问题。然而,理论与现实之间鸿沟颇深。在实际临床中,异体CAR-T在疗效、持久性方面都存在着问题。


拿Allogene的异体BCMA CAR-T候选产品ALLO-715来说。2023年1月23日,Nature Medicine 杂志上发表了ALLO-715用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤(MM)的1a期临床数据。具体来看,在10.2个月的随访时间里,患者的客观缓解率(ORR)为55.8%,34.9%的患者达到了效果较好的部分缓解或更好,应答的中位持续时间为9.2个月。


自体CAR-T疗法的表现如何?拿百时美施贵宝的BCMA CAR-T疗法Abecma来说,同样针对MM这一适应症,ORR达72%,完全缓解率(sCR)达28%,中位持续缓解时间为11个月;传奇生物的BCMA CAR-T疗法Carvykti,ORR更是达到98%,sCR达82.5%,在28个月的随访时间里,暂未达到中位无进展生存期。


虽然没有进行头对头临床试验,但就目前数据,异体CAR-T与自体CAR-T相比,无论是疗效还是持久性都还有一定的差距。


即便是和双抗比起来,异体CAR-T的疗效也不占优势。强生的BCMA/CD3双抗,治疗r/r MM的ORR为64%,CR为39.4%。


那么,问题是不是出在了ALLO-715自己的身上?并不是,在其他异体型CAR-T疗法的临床中,同样观察到了疗效、持久性不佳的情况。


比如,CRISPR旗下的CD19 异体CAR-T疗法CTX110,在二线治疗B细胞淋巴瘤的临床试验中,ORR为58%,CR为38%。而针对同一适应症,吉利德CD19 CAR-T在临床试验中,ORR为83%,CR为65%。


这些临床数据,说明异体CAR-T想要和自体CAR-T正面刚疗效,还需要继续修炼。


暂时难以摆平的免疫排斥


现阶段,异体CAR-T疗法研发**的难题在于,如何避免回输的CAR-T细胞与人体内免疫细胞“互杀”的问题。


在异体CAR-T细胞进入人体后,会出现两种情况。


一种情况是,异体CAR-T细胞在人体内增殖后“反客为主”,把人体内原有组织和细胞当作入侵者,对其进行攻击。这会导致患者出现移植物抗宿主病(GvHD),轻则出现皮疹、黄疸,重则危及生命。


另一种情况则是,人体内的免疫细胞把回输的异体CAR-T细胞当作是入侵者,产生免疫排斥反应,这就会导致宿主抗移植物排斥反应(HvG)


一旦出现HvG,患者自身T细胞介导的免疫反应就可能开始工作,导致异体CAR-T还没开始工作就被消灭了,进而影响其疗效和持久性。


针对**种情况,还有法可解。导致这种情况发生的原因在于,T细胞上的特异性TCR受体能够针对性识别宿主细胞的抗原,从而对于外来的T细胞发生免疫排斥反应。


那么,我们只需要卸掉其识别武器TCR,即可规避掉GvHD。目前,研究人员已经可以通过ZFNs、TALENs、CRISPR/Cas9等基因编辑手段,敲除掉TCR的表达。


但是,第二种情况的解决则略显棘手。第二种情况的发生,是由于宿主细胞上的TCR识别HLA导致,但是我们目前无法直接敲除掉异体CAR-T表面的HLA。


因为表达HLA的细胞对于NK细胞来说是自己人。如果全部敲除掉HLA后,异体CAR-T细胞又会被NK细胞误认为是入侵者而杀伤。


简单来说,如何同时避免NK细胞和T细胞的杀伤,是一个难题。虽然,目前可以通过彻底清除淋巴细胞、构建工体细胞库等方式,降低人体对异体CAR-T的免疫排斥反应,但终究还是无法彻底清除免疫排斥反应。并且,有研究发现,用药物更强效的淋巴细胞清除会增加感染风险。


总的来说,解决异体CAR-T免疫排斥问题仍然长路漫漫。


这就带来了一个尴尬的问题。过去,我们讨论异体CAR-T疗法的宏伟未来的前提是,其能够在与自体CAR-T同样安全、有效的基础上,还具备价格优惠、现货的优势。


但如果考虑降低成本却让疗效打了折,异体CAR-T疗法的优势也将不那么明显。毕竟,疗效打折成本降低的目标,双抗也能做到。


当然,这并不意味着异体CAR-T没有用武之地。毕竟,它还很年轻。


异体CAR-T的方向与路


站在药品研发历史进程角度,异体CAR-T疗法所面临的波折是再正常不过的。作为一项新技术,从实验室中走出来成为一款商业成熟的产品,必定会经历多轮沉浮。


就像如今日渐成熟甚至内卷的自体CAR-T疗法,在刚刚出现时也面临着无法增殖、治疗效果不持久等问题。但是随着新技术的不断出现,CAR-T已经迭代到了第四代,曾经的问题也已经不是问题。


未来,随着技术的革新以及更多的创新手段涌现,异体CAR-T疗法的桎梏也必将被打破。事实上,已经有不少国内企业对异体CAR-T进行差异化改造,探索新的出路。


比如,亘喜生物研发了TruUCAR技术平台。这一平台采用双特异性CAR设计,一种CAR用于防御,保护CAR-T细胞不会受到免疫排斥;另一种CAR用于攻击,靶向肿瘤抗原以清除肿瘤细胞。借助该平台,亘喜生物研发了异体CAR-T产品GC027,目前产品正处于一期临床阶段。


比如,科济药业破坏了编码TCR和B2M的基因组位点,以消除TCE或HLA的表达,避免T细胞的排异反应。同时,为了避免缺乏HLA的异体CAR-T细胞被宿主的NK细胞排异,科济药业又在异体CAR-T上装载了可以识别NK细胞的NK细胞表面蛋白(NKG2A),以防止NK细胞误伤CAR-T细胞。



再比如,茂行生物选择在敲除细胞TCR的同时,选择性部分敲除HLA,而非敲掉整个HLA-1类分子。这种方式的好处是保留部分HLA,在T细胞和NK细胞排异中取得较好平衡,尽可能的降低NK和T细胞对回输的细胞排异反应。


尽管临床效果尚不可知,但它们都是对创新的尝试。上述企业之外,国内还有博生吉、北恒生物、传奇生物等多家药企对异体CAR-T进行了布局。


在未知领域,选择就如同赌博,做药更是如此。好在,赌对了受益的是全人类。


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