CGT细胞基因治疗技术大全(二)：TCR疗法

作者：细胞基因疗法

目前，CGT即细胞基因治疗（Cell and Gene Therapy）在生物医药领域尤其是癌症及遗传病治疗领域**发展前景。

2021年2月，国家药监局《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》提出：免疫细胞治疗是利用患者自身或供者来源的免疫细胞，经过体外培养扩增、活化或基因修饰、基因编辑等操作，再回输到患者体内，激发或增强机体的免疫功能，从而达到控制疾病的治疗方法。据2020版《中国药典》记载：基因治疗制品通常由含有工程化基因构建体的载体或递送系统组成，其活性成分可为DNA、RNA、基因改造的病毒、细菌或细胞，通过将外源基因导入靶细胞或组织，替代、补偿、阻断、修正特定基因，以达到治疗疾病的目的。

CGT的出现给了人类弥补大自然编码生命体时产生随机错误的可能。随着细胞基因治疗技术创新迭代，从研发到商业化逐步发展，人类将掌握这一有力的治疗工具。按具体技术路线划分，细胞治疗主要包括干细胞疗法和细胞免疫疗法两大类，后者又可分为过继细胞疗法（ACT）、肿瘤疫苗等。ACT包括：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T）疗法、嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）疗法、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法等。基因治疗则可分为溶瘤病毒（OV）疗法和基因疗法两大类，后者又可按照递送载体分为病毒载体和非病毒载体递送系统。

我们挑选了5种CGT技术分别进行介绍：

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二、TCR疗法

为了将T细胞重新导向肿瘤细胞，人们利用基因工程技术，使得T细胞可以在体外工程中表达具有癌抗原特异性TCR。CAR识别细胞表面天然折叠的蛋白质，与之不同的是，TCR可以识别来自所有细胞室的蛋白质的HLA呈现的多肽，不受靶细胞表面抗原表达的限制。由此产生的TCR-T细胞能够特异性识别肿瘤相关抗原并有效地消除肿瘤细胞。

TCR-T细胞结构示意图

图2. TCR-T细胞结构示意图[4]

MHCⅠ类是癌细胞的细胞内抗原肽，供T细胞受体识别，并被CD28和B7包围[4]。传统的T细胞通过其TCR识别MHC呈递的抗原，TCR是一种由α链和β链组成的二硫键连接的异源二聚体。为了形成一个功能受体，TCR α/β异质二聚体进一步与CD3 ε/γ/δ/ξ亚基形成复合物。TCR识别由MHC分子（pMHC）呈现在细胞表面的酶裂解肽。在人类中，抗原呈递的MHC等位基因大致分为HLA Ⅰ类（A、B或C）或HLA Ⅱ类（DR、DP或DQ），它们分别主要呈现胞质或细胞外衍生肽[5]。

通过CAR/TCR进行的抗原识别

图3. 通过CAR/TCR进行的抗原识别[5]

CAR-T细胞治疗已经在恶性血液肿瘤方面有了重要突破，但其在实体瘤中的作用仍不理想。而TCR-T细胞可以识别在细胞表面和细胞内腔室中表达的抗原，凭此优势，TCR-T细胞治疗在实体瘤的临床试验中显示出令人鼓舞的潜力[6]。

参考文献

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