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Nature新成果:牛肉及乳制品中营养物质TVA可提高癌症治疗效果

作者:HAOFAN

在人类数百万年的进化过程中,与饮食相关的营养供应是许多影响人类生理的环境因素中的一个重要因素。在人类进化过程中,饮食的重大变化对与人类生理和病理适应有着非常大的影响。


然而,尽管科学家对饮食与人类健康和疾病之间的联系进行了广泛的研究,但我们对循环系统中饮食来源的营养物质如何影响特定的人类生理和病理过程知之甚少。其主要原因是,食物品种繁多,而且饮食代谢的高度复杂性,这些都导致了破译饮食与人类健康和疾病之间关联机制的研究非常困难。


2023年11月23日,芝加哥大学陈靖教授、何川教授和圣裘德儿童研究医院迟洪波教授作为共同通讯作者,在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为:Trans-vaccenic acid reprograms CD8+ T cells and anti-tumour immunity 的研究论文。


该研究表明,饮食来源(牛羊肉及乳制品)的反式异丙酸(TVA)在体内直接促进CD8+ T细胞功能和抗肿瘤免疫。该研究还显示,血液中循环反式异丙酸(TVA)水平较高的癌症患者对免疫疗法的反应更好,这表明TVA有潜力作为一种营养补充剂来帮助癌症的临床治疗。


论文共同通讯作者陈靖教授表示,有许多研究试图解读饮食与人类健康之间的联系,但由于人们吃的食物种类繁多,很难理解其中的潜在机制。但如果我们将注意力放在食物中的营养物质及其代谢物,就能从中看到它们是如何影响生理和病理的。通过关注可以激活T细胞反应的营养物质,我们发现了一种通过激活重要的免疫途径来增强抗肿瘤免疫的营养物质,这就是反式异丙酸(TVA)。



哪些营养物质可以激活免疫细胞?



陈靖实验室一直专注于了解血液中的代谢物、营养物质等其他分子如何影响癌症的发展和对癌症治疗的反应。


在这项最新研究中,陈靖实验室的两位博士后范浩博士和夏思源,从包括大约700种来自食物的已知代谢物的数据库开始,构建了一个由235种来自营养物质的生物活性分子组成的“血液营养素”化合物库。他们对这个新化合物库进行了筛选,以了解它们通过激活CD8+ T细胞(这些细胞负责杀死癌细胞或被病毒感染细胞)来影响抗肿瘤免疫的能力。


在人的细胞和小鼠细胞中的筛选显示,反式异丙酸(TVA)对激活CD8+ T细胞何抗肿瘤免疫的表现**。TVA是母乳中含量最多的反式脂肪酸,但人体不能自行产生,人体循环中的TVA主要来自食物(包括牛肉、羊肉,以及牛奶和黄油等乳制品)。


摄入的TVA只有大约20%被分解为其他副产物,其余的80%TVA在血液中循环。这意味着它可能还有别的功能,因此,研究团队开始对其进一步深入研究。


研究团队使用不同类型的肿瘤细胞和小鼠模型进行了一系列实验。与对照组相比,给小鼠喂食富含TVA的食物,能够显著降低黑色素瘤和结肠癌细胞的肿瘤生长潜力。富含TVA的饮食还增强了CD8+ T细胞的肿瘤浸润能力。


研究团队还进行了一系列分子和基因分析,以了解TVA是如何影响T细胞的。其中包括一种监测单链DNA转录的新技术——KAS-seq,该技术由该论文的共同通讯作者、芝加哥大学何川教授团队于2020年开发。


陈靖实验室与何川实验室进一步发现,TVA使一种名为GPR43的细胞表面受体失活,该受体通常由肠道微生物群产生的短链脂肪酸所激活。而TVA抑制了这些短链脂肪酸,并激活了cAMP-PKA-CREB信号轴的细胞信号转导过程,该过程涉及多种功能,包括细胞生长、存活和分化,从而增强CD8+ T细胞功能。而CD8+ T细胞特异性敲除GPR43受体的小鼠模型,缺乏改善的抗肿瘤能力。


最后,研究团队还与芝加哥大学 Justin Kline 教授合作,分析了接受CAR-T细胞疗法治疗淋巴瘤患者的血液样本。他们发现,TVA水平较高的患者往往比TVA水平较低的患者对治疗的反应更好。对白血病细胞系的进一步测试显示,TVA增强了免疫治疗药物杀死白血病细胞的能力。


TVA-T细胞.png

图1. TVA增强了多种基于T细胞的抗癌疗法的有效性



我们应该关注食物,还是应该关注营养成分?



关注营养成分,而非食物!


这项研究表明,反式异丙酸(TVA)可以作为一种膳食补充剂来帮助各种基于T细胞的癌症治疗,但陈靖教授强调认为重要的是确定营养素本身的**量,而不是食物来源。


越来越多的证据表明,摄入过多的红肉和奶制品对健康有害,例如,许多研究显示大量食用红肉与心血管疾病和糖尿病的风险增加有关;更多的乳制品摄入与更高的肝癌和女性乳腺癌风险相关。


因此,这篇 Nature 发表的研究不应该成为吃更多牛羊肉、奶制品的借口,相反,该研究提示我们,TVA可以做为营养补充剂,用来促进T细胞活性。


陈靖教授表示,可能还有其他营养素也能发挥同样的作用。之前有研究显示,植物中的其他脂肪酸也通过类似的受体发出信号,所以,植物中的营养物质很可能也能通过激活CREB通路来起到同样的作用。


陈靖教授进一步指出,这项最新研究强调了“代谢组学”方法的前景,该方法可以理解饮食的组成部分如何影响我们的健康。团队接下来希望建立一个全面的血液循环营养素化合物库,以了解它们对免疫力和其他生物过程的影响,例如衰老。


经过数百万年的进化,只有几百种来自食物的代谢物最终留在血液中循环,所以这意味着它们在生物学中具有一定的重要性,像TVA这样的单一营养素对免疫细胞具有非常有针对性的作用机制,并在整个生物体水平上产生非常深刻的生理反应,这是很神奇、也是很有趣的事情。


论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06749-3


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文章分类: 科技最前线
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