|
CAR T治疗有哪些优势?CART可以治疗哪些癌症?作者:CART研究 CAR-T细胞治疗技术的优势(1)安全性高 CAR-T细胞治疗采用的是患者自体来源的细胞回输技术, 避免了移植物抗宿主病等疾病。 近年来,美国多项临床试验数据证实, 恶性肿瘤的CAR-T细胞治疗是一项安全有效的生物治疗技术。 针对CAR-T细胞所用载体长达192人·年的安全性观测结果显示, 载体是非常安全的。 (2)靶向性强 CAR-T细胞治疗技术的精髓就是为T细胞装上“精确导航系统” , 对肿瘤细胞进行靶向“定点清除” , 成功避免了对正常组织和细胞的伤害。 这个“精确导航系统” 就是位于嵌合抗原受体上的scFv片段, 它能准确识别肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原, 然后激活CAR-T细胞, 对肿瘤细胞进行杀伤。 3)临床效果好 CAR-T细胞治疗技术, 除了靶向性强之外, 还实现了T细胞体内增殖以及长时期存活, 并能形成中枢记忆T细胞。 嵌合抗原受体中包含的肿瘤相关抗原单链抗体、 细胞激活信号以及共刺激信号, 为T细胞精准有效的杀伤作用提供了强有力的支持。 目前对某些类型肿瘤的治愈率(CR) 超过60%, 部分类型的肿瘤治愈率(CR) 甚至超过90%。 (4)副作用小 CAR-T细胞整个治疗全程, 只需抽血与回输即可, 几乎无创, 对患者正常生活的影响很小。 CAR-T细胞对肿瘤细胞的精确杀伤, 极大地避免了对身体正常组织和细胞的损害。 CAR-T细胞治疗的临床副作用很少,主要为CAR-T回输之后, 可能会出现短时间内的低烧、 乏力等症状, 完全可控。 (5)适用范围广 CAR T可以治疗哪些癌症?适用CAR-T细胞治疗的肿瘤 呼吸系统: 肺癌(小细胞肺癌、 鳞癌、腺癌) 、 鼻咽癌等 消化系统: 肝癌、 胃癌、 结直肠癌等 泌尿系统: 肾癌、 肾上腺癌及其转移癌等 血液系统: 急慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤(T淋巴瘤除外) 等 其他肿瘤: 恶性黑色素瘤、 乳腺癌、前列腺癌、 舌癌等 CAR-T细胞治疗还适用下述患者手术切除原发灶, 但免疫力低下、恢复慢的患者 肿瘤已广泛转移、 无法进行手术的患者 对放化疗毒副作用较大或对放化疗不敏感的患者 经手术及放化疗治疗后, 需预防肿瘤复发的患者 CAR-T细胞疗法的治疗过程CAR-T细胞的生产和治疗主要有以下几个步骤: ( 1) 白细胞分离: 将病人的T细胞从外周血中分离出来; ( 2) T细胞活化: 使用抗体包被的磁珠( 人工树突状细胞) 来激活T细胞; ( 3) 转染: 在体外对T细胞进行基因改造, 使其表达嵌合抗原受体; ( 4) 扩增: 基因修饰过的T细胞在体外扩增; ( 5) 化疗: 在T细胞回输之前对病人进行化疗预处理; ( 6) 回输: 将基因修饰过的T细胞回输入病人体内( 图1) 。 图1. CART治疗的过程 CAR-T细胞基因转导的方法✿ 基因导入的载体主要分为病毒类和非病毒类; ✿ 病毒载体的转移效率高, 培养T细胞到达临床数量的时间相对较短, 且不同病毒载体具有不同表达特点, 故在基础研究和临床试验中应用广泛, 是目 前主要的基因治疗载体。 约70% 的治疗方案采用病毒载体。 目前最常用的主要是逆转录病毒、 腺病毒和腺相关病毒载体等; ✿ 非病毒载体有裸DNA 、 脂质体、 多聚物分子耦联体等; ✿ 近年来,, 微环DNA被认为是**的非病毒载体之一, 在基因治疗中已被广为应用。 图2. 纳米微环DNA Minicircle DNA: 微环DNA: Promoter: 启动子: Polyadenylation sienat: 加尾信号: Nanophase materials: 纳米材料: Nanophase-minicirele DNA: 纳米-微环DNA。 • 微环DNA-纳米系统 微环DNA-纳米系统,是一个通用基因治疗载体, 能较好解决体内DNA投递问题。保持其基本结构不变,仅改变DNA序列,便可用来治疗不同疾病。通过将纳米-微环DNA体内靶向转染T淋巴细胞,能优化现有的CAR-T技术。 CAR-T细胞临床应用中的问题CAR-T细胞的脱靶效应(OFF-TARGET EFFECT) 是细胞对设计之外的额外靶点的作用, 导致针对正常组织的自身免疫病反应。 原因: 除了前列腺特异性膜抗原( PSMA) , 表皮生长因子受体Ⅲ( EGFRvⅢ等肿瘤特异性抗原外, 大多数靶点是针对肿瘤相关抗原。 这些抗原只是重要组织不表达或是损耗组织表达 。 CAR-T细胞的细胞因子风暴( CYTOKINE STORM) 体液中多种细胞因子如TNF-α、 IL-1、 IL-6、 IL-12、 IFN-α、 IFN-β、 IFN-γ、 MCP-1和IL-8 等迅速大量产生的现象, 是引起急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭的重要原因。 原因: CAR-T细胞更强的亲和力和信号传导功能使其结合相关抗原后, 能大量释放细胞因子, 引起炎症反应 。 CAR-T细胞的插入突变( INSERTION MUTATION) 一个基因的DNA中如果插入一段外源DNA 片段, 那么其结构便被破坏而导致突变, 称为插入突变。 原因: CAR-T技术是在T细胞中插入一段外源DNA片段, 理论上说其结构已被破坏, 存在一定的致瘤风险。 CAR-T细胞存在问题的解决办法• 首先, 很多临床试验采用了剂量爬坡的治疗方法。 在同一代次的治疗中, 把细胞剂量由小到大分散到几次回输中, 并不断监测细胞毒性; 或是应用**或者第二代CAR没有观察到毒性后, 再开始下一代CAR-T细胞的治疗, 防止可能诱发大规模不良反应。 • 其次, 可以引入自杀基因的人工调控开关, 通过自杀基因系统删除识别靶抗原的剩余CAR-T细胞 。 • 第三, 可以把CAR中信号结构域分裂到两个不同CAR(信号一CAR和信号二CAR), 只有当两个CAR与肿瘤表面的靶抗原都结合以后, 才能完全激活应答 。 • 第四, 除了激活受体外, 还可以引入抑制性CAR 。 • 最后, 还可以根据靶抗原表达水平, 微调CAR亲和性。 • 小结: • 目前来看, CAR-T细胞疗法在血液癌的治疗中已经取得惊人的效果, 尤其是针对B细胞急性淋巴细胞白血病患者的初期缓解率可以达到90%左右。 • 但是取得显著疗效的CAR-T主要还是集中为靶向CD19的产品, CD19是仅仅表达在B细胞表面的特异性抗原, 利用CAR-T与CD19抗原结合, 从而消除B细胞。 通常只能在血液恶性肿瘤(白血病、 淋巴瘤等) 中起到良好的治疗效果。 因此, CAR-T研发要取得长远的成功必须解决两个问题: 寻找CD19之外的可以与CAR-T有高度亲和力的抗原靶标, 以及将CAR-T的适应症从血液肿瘤逐步转向实体瘤这个更大的治疗市场。 • 研究人员也在积极设计开发新型的CAR-T疗法, 期望在其他血液肿瘤以及实体瘤种发挥类似疗效。 寻找CD19以外的新型的有潜力的抗原靶标, 减少毒副反应, 克服肿瘤微环境中的免疫抑制作用是目前亟需解决的问题. 相关阅读 最新高转染效率低毒性RNP递送工具-Lumiere CRISPR/Cas9 Nanoparticles Kit
文章分类:
美格商学院
|