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关闭癌细胞能量源 KA分子为治疗打开一扇窗

近日,杜克大学癌症研究所科学家Jason Locasale助理教授在新上线的Cell Metabolism杂志发表文章,阐述了癌细胞快速消耗大量葡萄糖的具体机制,确定了一种可以在实验室选择性地关闭这一系统的天然化合物。

德国生物学家Otto Heinrich Warburg 1930年发现了肿瘤细胞生长速度远大于正常细胞的原因:肿瘤细胞偏向使用糖解作用取代一般正常细胞的有氧循环,不需要氧气和线粒体参与,肿瘤细胞的糖酵解率比正常组织高出200倍。尽管科学家早已知道Warburg效应,但几乎没有利用这一原理成功治疗肿瘤的方式。

现在,美国杜克癌症研究所的研究人员不仅验证了癌细胞不同寻常的碳水化合物代谢过程,而且还确定了一种天然化合物似乎在实验室研究中可以选择性地关闭该过程。

文章的主要作者Jason Locasale表示:“Warburg效应已经存在了几十年,但学界对其最为基本生物学机制还是知之甚少。我们则认为对于Warburg效应具体分子机制的阐明可以帮助我们从能量供给层面有效地抑制癌症的发展。”
Locasale及其同事,文章的主要作者Maria Liberti对癌细胞的代谢机制做出了具体的研究,确定了癌细胞相对于正常细胞在葡萄糖氧化分解方面产生的显着变化。
研究人员发现经历Warburg效应的癌细胞体内葡萄糖的代谢会受到与正常细胞截然不同控制调控,在癌细胞中,甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)对大幅加快葡萄糖的代谢速率。

同时,研究人员通过对GAPDH酶的测量与评估开发了一种不同类型癌细胞Warburg效应预测模型。肿瘤细胞中的Warburg效应越强,那么针对于Warburg效应的代谢阻断途径或许就能够更好地治疗这类癌症。除此之外,研究人员也从遗传层面对肿瘤细胞Warburg效应大幅上调背后的相关变异进行了研究,基于这些特定变异,研究人员有望开发新的靶向疗法在干预癌细胞代谢的同时对相应癌症进行治疗。
随后的研究表明,科宁酸在GAPDH酶的抑制方面似乎具有一定潜力。科宁酸曾被作为降胆固醇药物的候选分子而最终被他汀类药物取代。
通常情况下,科宁酸由嗜糖真菌合成,这种真菌通常会定殖于红薯等富含糖类的植物中,产生科宁酸以攻击可能偷取其糖源的其他细菌。
随后,研究人员在肿瘤小鼠模型中测试了科宁酸对GAPDH酶的抑制效应,他们发现科宁酸确实能够选择性地抑制GAPDH酶并遏制Warburg效应导致的肿瘤细胞葡萄糖消耗上升
即便如此,文章的作者Locasale仍然表示他们的研究结果仍然需要进一步研究加以阐明,在其他类型的肿瘤模式生物中证实科宁酸对于GAPDH酶乃至Warburg效应的抑制作用,并通过后续研究发现和验证其他可能作用于这一过程的天然分子。
这些发现不仅表明科宁酸的功效与癌细胞内Warburg效应的具体程度有关,而且我们的研究也为肿瘤治疗提供了一条基于能量代谢的新思路。”Locasale表示。


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